Yumurtalık Kanserinde Genetik Değişiklikler Nasıl Kansere Yol Açar?

Yumurtalık kanserinde genetik değişikliklerin önemini anlayabilmek için öncelikle normal bir hücrenin kansere dönüşmesinin tek bir olay sonucunda gerçekleşmediğini bilmek gerekir. Hücrelerin büyümesini, bölünmesini, DNA hasarını onarmasını ve gerektiğinde programlı hücre ölümüne gitmesini kontrol eden çok sayıda gen bulunmaktadır. Bu sistemler normal koşullarda birbirleriyle dengeli biçimde çalışır. DNA'da bir hata oluştuğunda hücre bu hatayı onarmaya çalışır. Hasar onarılamayacak kadar büyükse hücrenin çoğalmasının durdurulması veya hücrenin ortadan kaldırılması sağlanabilir.

Kanser gelişimi sırasında bu koruyucu mekanizmaların bir veya birkaçı bozulur. Hücre büyümesini kontrol eden genlerde, tümör baskılayıcı genlerde veya DNA onarım genlerinde meydana gelen değişiklikler hücrenin normal kontrol mekanizmalarından kaçmasına olanak sağlayabilir. Tek bir genetik değişiklik çoğu zaman kanser gelişmesi için yeterli değildir. Zaman içinde farklı değişikliklerin birikmesiyle hücre giderek normal biyolojik özelliklerini kaybedebilir ve kontrolsüz çoğalma kapasitesi kazanabilir.

Yumurtalık kanserinde genetik açıdan özellikle önemli mekanizmalardan biri DNA hasarının doğru biçimde onarılamamasıdır. DNA onarım sistemi bozulduğunda hücrede yeni genetik hataların ortaya çıkma olasılığı artar. Böylece başlangıçtaki DNA onarım kusuru zaman içinde çok daha fazla genetik değişikliğin birikmesine zemin hazırlayabilir. Bu durum genomik instabilite olarak adlandırılır.

Yüksek dereceli seröz tubo-ovaryan kanser bu açıdan önemli bir örnektir. Bu tümörlerde genomik instabilite belirgin olabilir. BRCA1 ve BRCA2 dahil homolog rekombinasyon onarım sistemindeki bozukluklar, tümörün moleküler özelliklerini ve bazı tedavilere duyarlılığını etkileyebilir.

Burada önemli olan nokta, yumurtalık kanserinde genetik değişikliklerin iki farklı kaynaktan gelebilmesidir. Bazı değişiklikler kişi doğduğunda zaten vardır. Bunlar germline değişikliklerdir ve kalıtsal kanser yatkınlığına neden olabilir. Diğer değişiklikler ise kişinin yaşamı boyunca yalnızca belirli hücrelerde ortaya çıkar. Kanser hücresinde sonradan gelişen bu değişikliklere somatik değişiklikler denir.

Dolayısıyla yumurtalık kanserinde genetik değerlendirme yapılırken iki ayrı soru sorulur: Birincisi, hastanın doğuştan taşıdığı ve ailesi açısından da önemli olabilecek kalıtsal bir genetik yatkınlık var mıdır? İkincisi, tümörün kendi hücrelerinde tedaviyi veya tümör biyolojisini etkileyebilecek hangi moleküler değişiklikler bulunmaktadır?

Bu iki sorunun cevapları bazen kesişir. Örneğin hastanın doğuştan taşıdığı bir BRCA1 patojenik değişikliği hem yumurtalık kanseri gelişme riskini artırabilir hem de ortaya çıkan tümörün homolog rekombinasyon onarımını bozarak tedavi açısından önemli bir biyolojik özellik oluşturabilir. Buna karşılık başka bir hastada BRCA değişikliği doğuştan bulunmayabilir ve yalnızca tümör hücresinde sonradan ortaya çıkmış olabilir.

Tümör Baskılayıcı Genler ve İki Vuruş Mekanizması

BRCA1 ve BRCA2 tümör baskılayıcı genlerdir. Tümör baskılayıcı genlerin temel işlevlerinden biri hücrenin kontrolsüz biçimde çoğalmasını engelleyen mekanizmaların sürdürülmesine katkıda bulunmaktır. BRCA1 ve BRCA2 açısından bu koruyucu işlev büyük ölçüde DNA hasarının doğru biçimde onarılmasıyla ilişkilidir.

İnsanların genlerinin büyük bölümünde biri anneden, diğeri babadan gelen iki kopya bulunur. Kalıtsal BRCA yatkınlığı bulunan bir kişi BRCA genlerinden birinin bir kopyasında doğuştan patojenik değişiklik taşıyabilir. Buna rağmen diğer kopya normal çalıştığı için vücuttaki hücrelerin tamamı doğrudan kanser hücresine dönüşmez.

Kanser gelişimi açısından kritik olaylardan biri, belirli bir hücrede kalan normal gen kopyasının da işlevini kaybetmesidir. Bu durum ikinci vuruş mekanizmasıyla açıklanabilir. İkinci gen kopyası mutasyon, delesyon veya heterozigosite kaybı gibi farklı mekanizmalarla kaybedilebilir. Böylece hücrede ilgili tümör baskılayıcı genin işlevi tamamen veya büyük ölçüde ortadan kalkabilir.

BRCA1 veya BRCA2'nin iki işlevsel kopyasının da kaybedilmesi homolog rekombinasyon onarımını ciddi biçimde bozabilir. DNA çift zincir kırıkları artık yüksek doğrulukla onarılamaz. Hücre daha fazla hata oluşturan alternatif DNA onarım yollarına bağımlı hale gelir ve zaman içinde genomda çok sayıda yapısal değişiklik birikir.

Bu mekanizma kalıtsal kanser yatkınlığının neden doğrudan kanser anlamına gelmediğini de açıklar. Kişi doğuştan bir genetik yatkınlık taşıyabilir ancak kanser gelişmesi için ilgili dokudaki hücrelerde ek moleküler olayların meydana gelmesi gerekir. Bu nedenle aynı ailede aynı patojenik değişikliği taşıyan bireylerin hepsinde aynı yaşta veya aynı kanserin gelişmesi beklenmez.

BRCA1 ve BRCA2 Arasında Fark Var mıdır?

BRCA1 ve BRCA2 sıklıkla birlikte anılsa da birbirinden farklı iki gendir. Her ikisi de homolog rekombinasyon yoluyla DNA çift zincir kırıklarının onarılmasında önemli görevler üstlenir ancak onarım sürecinin tamamen aynı basamaklarında çalışmazlar.

BRCA1, DNA hasarının algılanması sonrasında onarım sürecinin başlatılması ve kırık DNA uçlarının homolog rekombinasyona uygun hale getirilmesi gibi erken aşamalarda önemli rol oynar. BRCA2 ise özellikle RAD51 proteininin DNA üzerinde doğru bölgeye yerleşmesine ve sağlam kardeş kromatidin şablon olarak kullanılmasına yardımcı olur.

Her iki gendeki kalıtsal patojenik değişiklikler meme ve tubo-ovaryan kanser yatkınlığıyla ilişkilidir. Bununla birlikte BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında kanserlerin görülme sıklığı, ortaya çıkma yaşları ve farklı organlardaki kanser riskleri tamamen aynı değildir. Bu nedenle genetik danışmanlık sırasında yalnızca “BRCA pozitif” ifadesi yeterli değildir; değişikliğin BRCA1'de mi BRCA2'de mi olduğu dikkate alınır.

Yumurtalık kanseri açısından her iki gen de klinik olarak önemlidir. BRCA ilişkili tubo-ovaryan kanserler sıklıkla yüksek dereceli seröz histolojiyle ilişkilidir. Ayrıca BRCA fonksiyon kaybının tümörde oluşturduğu homolog rekombinasyon bozukluğu, platin ajanlara ve PARP inhibitörlerine duyarlılık açısından önemli bir biyolojik özellik oluşturabilir.

BRCA1 ve BRCA2 sonuçları değerlendirilirken yalnızca genin adı değil, saptanan değişikliğin sınıflandırması da önemlidir. Patojenik veya olası patojenik bir değişiklik ile klinik önemi belirsiz bir varyant aynı şekilde yorumlanamaz. Bu ayrım özellikle gereksiz kaygının ve gereksiz tıbbi girişimlerin önlenmesi açısından önem taşır.

RAD51C, RAD51D ve BRIP1 Genleri

Yumurtalık kanserinde genetik yatkınlık denildiğinde en fazla BRCA1 ve BRCA2 bilinmesine rağmen, bazı başka genlerdeki kalıtsal patojenik değişiklikler de yumurtalık kanseri riskinde artışla ilişkilidir. Bunlar arasında RAD51C, RAD51D ve BRIP1 klinik açıdan önemli genler arasında yer alır.

RAD51, homolog rekombinasyon onarımının merkezinde bulunan proteinlerden biridir. Hasarlı DNA zincirinin sağlam kardeş kromatid üzerindeki uygun bölgeyi bulmasına ve bu sağlam DNA'nın onarım şablonu olarak kullanılmasına yardımcı olur. RAD51C ve RAD51D de bu sistemin düzgün çalışmasına katkıda bulunan proteinleri kodlar.

RAD51C veya RAD51D geninde fonksiyon kaybına neden olan kalıtsal patojenik değişiklikler homolog rekombinasyon kapasitesini etkileyebilir ve tubo-ovaryan kanser yatkınlığını artırabilir. Bununla birlikte her genin oluşturduğu yaşam boyu risk BRCA1 ve BRCA2 ile aynı değildir. Riskin büyüklüğü gene, aile öyküsüne ve diğer faktörlere göre değerlendirilir.

BRIP1 de BRCA1 ile ilişkili DNA onarım süreçlerinde görev yapan bir proteini kodlar. BRIP1'deki belirli germline patojenik değişikliklerin yumurtalık kanseri riskini artırdığı bilinmektedir. Bu nedenle günümüzde kullanılan kalıtsal yumurtalık kanseri panellerinde BRCA1 ve BRCA2 dışında klinik açıdan anlamlı başka yatkınlık genleri de bulunabilir.

Ancak geniş panel testlerinin yorumlanması dikkat gerektirir. Bir gende herhangi bir varyant bulunması o genin çalışmadığı veya kişinin yüksek kanser riski taşıdığı anlamına gelmez. Klinik karar açısından esas önemli olan değişikliğin patojenik veya olası patojenik olarak sınıflandırılmış olması ve ilgili gen ile yumurtalık kanseri arasındaki ilişkinin yeterli bilimsel kanıtla desteklenmesidir.

PALB2, ATM ve Diğer HRR Genleri

Homolog rekombinasyon onarım sistemi geniş bir protein ağıdır. PALB2, ATM, MRE11, RAD50, NBN ve farklı RAD51 ilişkili proteinler bu ağın çeşitli basamaklarında görev alır. Bu nedenle tümör hücresinde homolog rekombinasyon bozukluğu yalnızca BRCA1 veya BRCA2 genlerinin kaybıyla ortaya çıkmaz.

PALB2 özellikle BRCA1 ve BRCA2 arasındaki fonksiyonel ilişkinin sağlanmasında önemli rol oynar. BRCA2'nin DNA hasar bölgesine yönlendirilmesi ve RAD51 aracılı onarımın düzenlenmesine katkıda bulunur. PALB2'deki patojenik germline değişiklikler çeşitli kanser yatkınlıklarıyla ilişkilidir. Ancak farklı genlerin yumurtalık kanseri açısından taşıdığı risk düzeyleri birbirinden farklıdır ve bütün HRR genleri için aynı klinik yaklaşım uygulanmaz.

ATM ise DNA çift zincir kırığı meydana geldiğinde hücresel hasar yanıtının başlatılmasında önemli görev yapan bir kinazdır. DNA hasarı algılandığında hücre döngüsünün durdurulması ve onarım mekanizmalarının aktive edilmesi dahil birçok süreci düzenler.

MRE11, RAD50 ve NBN proteinlerinin oluşturduğu MRN kompleksi DNA çift zincir kırığının algılanmasında erken aşamada görev yapar. Hasarlı bölgenin tanınması, sinyal yollarının aktive edilmesi ve onarım sürecinin başlatılması açısından önemlidir.

Bu geniş moleküler ağın anlaşılması HRD kavramının neden yalnızca BRCA testiyle eş anlamlı olmadığını gösterir. Homolog rekombinasyon sisteminin farklı basamaklarında meydana gelen fonksiyon kayıpları benzer bir biyolojik fenotipe yol açabilir.

Bununla birlikte bir tümörde herhangi bir HRR gen değişikliği saptanması otomatik olarak klinik anlamlı HRD bulunduğu anlamına gelmez. Genin homolog rekombinasyondaki rolü, değişikliğin fonksiyon üzerindeki etkisi, ikinci allelin durumu ve tümörün genomik özellikleri önemlidir. Bu nedenle geniş moleküler panel sonuçlarının klinik bağlam içinde değerlendirilmesi gerekir.

Mutasyon Olmadan HRD Gelişebilir mi?

Evet. Homolog rekombinasyon eksikliği gelişmesi için mutlaka BRCA1, BRCA2 veya başka bir HRR geninin DNA dizisinde mutasyon bulunması gerekmez. Genlerin çalışmasını düzenleyen epigenetik mekanizmalardaki değişiklikler de bir genin işlevsel olarak susturulmasına yol açabilir.

Epigenetik değişikliklerde DNA dizisinin kendisi değişmeden genin ne kadar aktif olduğu değişebilir. Bunun en iyi bilinen mekanizmalarından biri promotör metilasyonudur. Bir genin promotör bölgesindeki metilasyon arttığında genin transkripsiyonu baskılanabilir ve protein üretimi azalabilir.

Örneğin BRCA1 geninin epigenetik olarak susturulması, DNA dizisinde klasik bir BRCA1 patojenik mutasyonu bulunmasa bile BRCA1 fonksiyonunun kaybolmasına neden olabilir. Sonuçta homolog rekombinasyon sistemi bozulabilir ve tümörde BRCA mutasyonlu kanserlere benzeyen genomik özellikler ortaya çıkabilir.

Bu durum HRD testlerinin neden yalnızca mutasyon taramasından daha geniş bir yaklaşım geliştirdiğini açıklar. Genomik skar testleri HRD'nin altında yatan nedeni doğrudan bulmak yerine, uzun süreli homolog rekombinasyon bozukluğunun tümör DNA'sında bıraktığı sonuçları ölçmeye çalışır.

Dolayısıyla BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu saptanmayan bir tümörün HRD pozitif olabilmesi biyolojik açıdan beklenebilir bir durumdur. HRD, genetik mutasyonların yanında epigenetik mekanizmalar ve homolog rekombinasyon yolundaki başka bozukluklar sonucunda ortaya çıkabilen daha geniş bir fenotiptir.

HRD Tümör Hücresini Nasıl Değiştirir?

Homolog rekombinasyon eksikliği yalnızca laboratuvar raporunda görülen bir test sonucu değildir. Tümör hücresinin DNA hasarına nasıl cevap verdiğini ve genomunun zaman içinde nasıl değiştiğini etkileyen temel bir biyolojik özelliktir.

Normal homolog rekombinasyon sırasında DNA çift zincir kırığının kaybolan bölümü sağlam kardeş kromatid kullanılarak doğru biçimde yeniden oluşturulur. HRD bulunan hücre ise bu yüksek doğruluklu sistemi yeterince kullanamaz. Hücre ölmemek için homolog olmayan uç birleştirme ve diğer alternatif onarım mekanizmalarına daha fazla bağımlı hale gelebilir.

Bu alternatif mekanizmalar DNA kırığını fiziksel olarak birleştirebilse de onarım her zaman hatasız değildir. DNA'nın küçük bölümleri kaybolabilir, yanlış kromozomal parçalar birleşebilir veya büyük yapısal değişiklikler oluşabilir. Bu olaylar tekrarlandıkça tümör genomunda giderek daha fazla bozukluk birikir.

HRD ile ilişkili değişiklikler yalnızca tek nükleotid düzeyinde değildir. Küçük delesyonlardan büyük kromozomal yeniden düzenlenmelere kadar farklı ölçekte genomik değişiklikler ortaya çıkabilir. Somatik kopya sayısı değişiklikleri, heterozigosite kayıpları, büyük ölçekli kromozomal geçişler ve telomerik allelik dengesizlikler bu genomik instabilitenin farklı yansımalarıdır.

Bu özellik aynı zamanda tümör hücresinin zayıf noktalarından birini oluşturur. DNA onarım kapasitesi zaten bozulmuş olan hücre, DNA üzerinde ek hasar oluşturan veya alternatif onarım mekanizmalarını engelleyen tedavilere karşı daha savunmasız olabilir. Platin ajanları ve PARP inhibitörleri ile HRD arasındaki klinik ilişki bu biyolojik zemine dayanır.

Ancak kanser genomu durağan değildir. Tedavi sırasında farklı hücre klonları seçilebilir ve yeni direnç mekanizmaları ortaya çıkabilir. Bu nedenle başlangıçta belirgin HRD biyolojisine sahip bir tümörün tedavinin ilerleyen dönemlerinde aynı biyolojik davranışı sürdürmesi zorunlu değildir.

Yumurtalık Kanserinde Genetik Test Süreci

Yumurtalık kanserinde genetik test süreci yalnızca kan alınarak laboratuvara gönderilmesinden ibaret değildir. Hangi soruya cevap aranacağına göre germline genetik test, tümör testi veya her ikisi birden gerekli olabilir.

Germline testin amacı kişinin doğuştan taşıdığı kalıtsal kanser yatkınlığını araştırmaktır. Bu amaçla çoğunlukla kan veya tükürük örneği kullanılabilir. Elde edilen DNA'da BRCA1 ve BRCA2'nin yanında klinik duruma göre diğer yumurtalık kanseri yatkınlık genleri de incelenebilir.

Tümör testinin amacı ise kanser hücrelerinin moleküler özelliklerini belirlemektir. Bunun için ameliyat veya biyopsiden elde edilen tümör dokusu kullanılır. Patolog öncelikle incelenecek materyalin tümörü yeterli düzeyde temsil edip etmediğini değerlendirir. Daha sonra uygun tümör alanından DNA elde edilir.

Tümör dokusunun kalitesi moleküler testin başarısını etkileyebilir. Çok az tümör hücresi içeren örneklerde veya DNA'nın ciddi biçimde bozulduğu materyallerde sonuç alınamayabilir. Ayrıca normal hücrelerin tümör hücrelerine oranının yüksek olması düşük allel frekansındaki değişikliklerin saptanmasını güçleştirebilir.

Yeni nesil dizileme yöntemleri aynı anda çok sayıda genin incelenmesine olanak sağlar. Bazı platformlar yalnızca genlerdeki küçük değişiklikleri değil, kopya sayısı değişikliklerini ve belirli genomik instabilite özelliklerini de değerlendirebilir.

HRD testlerinde süreç daha farklı olabilir. Burada BRCA mutasyonunun yanında genom boyunca oluşmuş LOH, LST veya TAI gibi değişikliklerin miktarı hesaplanabilir. Elde edilen veriler testin kendi algoritmasına göre birleştirilerek genomik instabilite skoru oluşturulabilir.

Test tamamlandıktan sonra en önemli aşamalardan biri sonucun doğru yorumlanmasıdır. Laboratuvar raporunda bulunan her değişiklik aynı klinik öneme sahip değildir. Patojenik varyant, olası patojenik varyant ve klinik önemi belirsiz varyant arasındaki ayrım özellikle önemlidir.

Genetik Testte Pozitif, Negatif ve Belirsiz Sonuçlar

Yumurtalık kanserinde genetik test sonucu genel olarak pozitif, negatif veya belirsiz olarak algılansa da gerçek yorum bundan daha ayrıntılıdır.

Pozitif germline sonuç, yumurtalık kanseri yatkınlığıyla ilişkili bir gende patojenik veya olası patojenik değişiklik saptanması anlamına gelebilir. Böyle bir sonuç hastanın kanserinin kalıtsal yatkınlıkla ilişkili olabileceğini gösterir ve aile bireyleri açısından da önem taşır.

Negatif sonuç, incelenen genlerde mevcut yöntemlerle klinik açıdan anlamlı patojenik değişiklik saptanmadığını ifade eder. Ancak negatif sonucun anlamı ailede daha önce bilinen bir mutasyon bulunup bulunmamasına göre değişebilir.

Örneğin ailede BRCA1 patojenik değişikliği biliniyor ve hasta bu değişiklik açısından negatif bulunuyorsa sonuç oldukça bilgilendiricidir. Buna karşılık çok güçlü bir kalıtsal kanser öyküsü bulunan ancak ailede hangi genin sorumlu olduğu bilinmeyen bir kişide geniş panelin negatif çıkması, ailede genetik yatkınlığın kesinlikle bulunmadığını her zaman kanıtlamaz.

Önemi belirsiz varyant ise farklı bir kategoridir. DNA dizisinde bir değişiklik bulunmuştur ancak bu değişikliğin gen fonksiyonunu bozup bozmadığını ve kanser riskini artırıp artırmadığını gösterecek yeterli bilimsel kanıt yoktur. VUS sonucu patojenik mutasyon gibi değerlendirilmemelidir.

Tümör testlerindeki pozitif ve negatif kavramları da germline testten farklı olabilir. Tümörde patojenik BRCA değişikliği saptanması tedavi açısından anlamlı olabilir ancak değişikliğin kalıtsal olup olmadığı ayrıca değerlendirilmelidir.

HRD testinde “pozitif” ise başka bir anlam taşır. Bu sonuç tümörde homolog rekombinasyon bozukluğuyla uyumlu BRCA değişikliği ve/veya yeterli düzeyde genomik instabilite bulunduğunu ifade edebilir. Dolayısıyla germline BRCA pozitifliği, tümör BRCA pozitifliği ve HRD pozitifliği birbirinden farklı sonuçlardır.

Aile Öyküsü Olmayan Hastalarda Genetik Test

Yumurtalık kanserinde genetik değerlendirme konusunda en sık yapılan hatalardan biri, yalnızca ailesinde çok sayıda kanser bulunan hastaların kalıtsal genetik değişiklik taşıyabileceğinin düşünülmesidir. Aile öyküsü önemli olmakla birlikte kalıtsal yatkınlığı dışlamak için yeterli değildir.

Aile küçük olabilir. Bir kişinin az sayıda kadın akrabası bulunabilir. Genetik değişikliği taşıyan aile bireyleri kanser gelişme yaşına ulaşmadan başka nedenlerle yaşamını kaybetmiş olabilir. Bazı aile bireylerinin kanser tanıları bilinmiyor veya aile içinde paylaşılmıyor olabilir.

BRCA değişikliği baba tarafından da aktarılabileceği için yalnızca anne tarafındaki meme ve yumurtalık kanseri öyküsünün sorgulanması da yanıltıcıdır. Baba genetik değişikliği taşıyabilir ve bunu kızına veya oğluna aktarabilir. Baba tarafında az sayıda kadın bulunması halinde yumurtalık veya meme kanseri öyküsü belirgin olmayabilir.

Ayrıca aynı patojenik değişikliği taşıyan kişilerin tamamında kanser gelişmez. Bu nedenle birkaç kuşak boyunca belirgin kanser öyküsü görülmeden kalıtsal değişikliğin aile içinde aktarılması mümkündür.

Bu nedenlerle yumurtalık kanserinde genetik test yaklaşımı yalnızca “Ailenizde kanser var mı?” sorusunun cevabına dayandırılmaz. Tümörün histolojik tipi ve güncel klinik öneriler de değerlendirmeye dahil edilir.

Yumurtalık Kanserinin Türü Genetik Açıdan Önemli midir?

Yumurtalık kanseri tek bir hastalık değildir. Yüksek dereceli seröz, düşük dereceli seröz, endometrioid, berrak hücreli ve müsinöz karsinomlar birbirinden farklı moleküler özelliklere sahip olabilir. Bu nedenle yumurtalık kanserinde genetik değişikliklerin sıklığı ve klinik önemi histolojik tipe göre farklılık gösterebilir.

BRCA1/2 ve homolog rekombinasyon eksikliği özellikle yüksek dereceli seröz tubo-ovaryan karsinom açısından önemlidir. Yüksek dereceli seröz kanserlerde genomik instabilite belirgindir ve TP53 değişiklikleri karakteristik moleküler özellikler arasındadır. BRCA1/2 fonksiyon kaybı veya başka HRR bozuklukları bu grubun önemli bir bölümünde görülebilir.

Düşük dereceli seröz karsinomun moleküler gelişim yolu farklıdır. Bu tümörlerde MAPK sinyal yoluyla ilişkili KRAS, BRAF veya NRAS gibi değişiklikler daha fazla ön plana çıkabilir. Bu nedenle düşük dereceli seröz ve yüksek dereceli seröz karsinom yalnızca mikroskop altında farklı görünen iki derece olarak düşünülmemelidir; biyolojik olarak farklı hastalıklardır.

Endometrioid ve berrak hücreli yumurtalık kanserlerinde ARID1A ve PI3K/AKT yoluyla ilişkili moleküler değişiklikler görülebilir. Ayrıca bazı endometrioid tümörlerde mismatch repair bozukluğu ve Lynch sendromuyla ilişkili değişiklikler önem kazanabilir.

Müsinöz yumurtalık karsinomunun moleküler profili de yüksek dereceli seröz kanserden farklıdır. Bu nedenle bir hastanın “yumurtalık kanseri” tanısı alması genetik ve moleküler değerlendirme açısından tek başına yeterli bilgi değildir. Patolojik alt tipin doğru belirlenmesi önemlidir.

Histolojik tip aynı zamanda hangi moleküler testlerin klinik açıdan daha anlamlı olacağını etkileyebilir. Bu nedenle genetik test ve tümör profillemesi patoloji sonucundan bağımsız değerlendirilmemelidir.

Genetik Test Sonucu Hastanın Takibinde Neleri Değiştirebilir?

Yumurtalık kanserinde genetik test sonucunun etkisi yalnızca mevcut kanserin tedavisiyle sınırlı değildir. Özellikle germline patojenik değişiklik saptanması hastanın diğer organlardaki kanser risklerinin değerlendirilmesini de gerektirebilir.

Örneğin BRCA1 veya BRCA2 germline patojenik değişikliği taşıyan bir hastada meme kanseri riski de toplum ortalamasından farklı olabilir. Bu nedenle yumurtalık kanseri tedavisini tamamlayan hastada gelecekteki takip yalnızca yumurtalık kanserinin nüks açısından izlenmesi şeklinde düşünülmez; genetik yatkınlığın ilişkili olduğu diğer kanserler açısından da uygun değerlendirme yapılabilir.

Genetik sonuç aile bireylerinin sağlık planlamasını da etkileyebilir. Hastada klinik açıdan anlamlı germline patojenik değişiklik saptandığında erişkin yakın akrabalar genetik danışmanlık alabilir ve ailede bilinen değişiklik açısından test seçeneği değerlendirilebilir.

Taşıyıcı olduğu belirlenen sağlıklı aile bireylerinde yaklaşım, bulunan gene ve kişinin yaşına göre değişir. Amaç kişinin kesinlikle kanser olacağını varsaymak değil, genetik riskini bilerek kanıta dayalı risk azaltıcı seçenekleri değerlendirmesine olanak sağlamaktır.

Genetik sonuçların psikolojik boyutu da göz ardı edilmemelidir. Bazı hastalar çocuklarına bir genetik değişiklik aktarmış olabileceklerini öğrendiklerinde kaygı yaşayabilir. Ancak kalıtsal bir değişikliğin saptanmasının temel yararlarından biri, henüz kanser gelişmemiş aile bireylerinde riskin önceden bilinmesine ve gerektiğinde koruyucu yaklaşımların değerlendirilebilmesine olanak sağlamasıdır.

Bu nedenle yumurtalık kanserinde genetik test yalnızca laboratuvar raporundaki bir sonuç değildir. Hastanın tedavisinden aile bireylerinin risk değerlendirmesine kadar uzanan geniş bir klinik sürecin parçasıdır.

Yumurtalık Kanserinde Genetik Hakkında Sık Sorulan Sorular

Yumurtalık kanseri genetik midir?

Yumurtalık kanserinde genetik değişiklikler hastalığın gelişiminde önemli rol oynar ancak bütün yumurtalık kanserleri kalıtsal değildir. Bazı hastalarda BRCA1, BRCA2 veya diğer kanser yatkınlık genlerinde doğuştan taşınan değişiklikler bulunabilir. Bazı genetik değişiklikler ise yalnızca tümör hücrelerinde sonradan ortaya çıkar.

Yumurtalık kanseri kalıtsal olabilir mi?

Evet. Yumurtalık kanserlerinin bir bölümünde kalıtsal kanser yatkınlığı bulunabilir. En iyi bilinen nedenler BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki patojenik germline değişikliklerdir. RAD51C, RAD51D, BRIP1 ve Lynch sendromuyla ilişkili bazı genler de yumurtalık kanseri yatkınlığı açısından önemli olabilir.

Ailemde kanser yoksa genetik mutasyon olabilir mi?

Evet. Ailede belirgin kanser öyküsünün bulunmaması kalıtsal genetik yatkınlığı tamamen dışlamaz. Ailenin küçük olması, kadın akraba sayısının az olması, genetik değişikliğin baba tarafından aktarılması veya taşıyıcı aile bireylerinde kanser gelişmemiş olması nedeniyle aile öyküsü belirgin olmayabilir.

BRCA1 ve BRCA2 nedir?

BRCA1 ve BRCA2, DNA hasarının onarılmasında görev yapan tümör baskılayıcı genlerdir. Özellikle DNA çift zincir kırıklarının yüksek doğrulukla onarılmasını sağlayan homolog rekombinasyon sisteminde önemli rol oynarlar. Bu genlerin fonksiyonunun kaybolması genomik instabiliteye ve kanser gelişimine katkıda bulunabilir.

BRCA mutasyonu sadece anneden mi geçer?

Hayır. Kalıtsal BRCA1 veya BRCA2 değişiklikleri hem anne hem de baba tarafından aktarılabilir. Bu nedenle genetik değerlendirmede yalnızca anne tarafındaki meme veya yumurtalık kanseri öyküsüne bakılması yeterli değildir.

BRCA mutasyonu çocuklara geçebilir mi?

Germline yani doğuştan taşınan BRCA1 veya BRCA2 patojenik değişikliği çocuklara aktarılabilir. Buna karşılık yalnızca tümör hücrelerinde sonradan oluşan somatik BRCA değişiklikleri kalıtsal değildir.

Germline ve somatik mutasyon arasındaki fark nedir?

Germline değişiklik kişinin doğuştan taşıdığı ve normal hücrelerinde de bulunan genetik değişikliktir. Kalıtsal olabilir ve aile bireyleri açısından önem taşır. Somatik değişiklik ise yaşam sırasında belirli hücrelerde ortaya çıkar ve yalnızca tümörde bulunabilir.

Tümörde BRCA mutasyonu çıkması kalıtsal olduğu anlamına gelir mi?

Hayır. Tümör dokusunda saptanan BRCA mutasyonu germline kökenli olabileceği gibi yalnızca kanser hücrelerinde gelişmiş somatik bir değişiklik de olabilir. Kalıtsal olup olmadığının belirlenmesi için gerektiğinde kan veya tükürük gibi normal dokuyu temsil eden örneklerden germline inceleme yapılır.

HRD nedir?

HRD, homolog rekombinasyon eksikliği anlamına gelir. Hücrenin DNA çift zincir kırıklarını yüksek doğrulukla onaran homolog rekombinasyon sistemini etkili biçimde kullanamamasıdır. Bu durum zaman içinde tümör genomunda karakteristik genetik değişikliklerin birikmesine yol açabilir.

BRCA mutasyonu ile HRD aynı şey midir?

Hayır. BRCA1 veya BRCA2 fonksiyon kaybı HRD'nin önemli nedenlerinden biridir ancak HRD daha geniş bir kavramdır. BRCA mutasyonu bulunmayan bir tümörde başka homolog rekombinasyon genlerindeki bozukluklar veya epigenetik mekanizmalar nedeniyle de HRD gelişebilir.

BRCA negatifken HRD pozitif olabilir mi?

Evet. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu saptanmayan bazı tümörlerde homolog rekombinasyon sistemindeki başka bozukluklar veya genomik instabilite nedeniyle HRD pozitif sonuç elde edilebilir.

HRD testi nasıl yapılır?

HRD testi genellikle ameliyat veya biyopsiden elde edilen tümör dokusu kullanılarak yapılır. Teste göre BRCA1 ve BRCA2 değişiklikleri ile LOH, LST ve TAI gibi genomik instabilite bulguları değerlendirilebilir ve bunlardan bir genomik instabilite skoru oluşturulabilir.

HRD pozitif ne demektir?

HRD pozitif sonuç, tümörde homolog rekombinasyon onarım bozukluğunu düşündüren moleküler özellikler bulunduğu anlamına gelir. Bu sonuç BRCA mutasyonuna bağlı olabileceği gibi BRCA dışındaki mekanizmalar sonucunda da ortaya çıkabilir.

HRD negatif ne demektir?

HRD negatif sonuç, kullanılan testin homolog rekombinasyon eksikliğini göstermek için belirlediği kriterlerin karşılanmadığını ifade eder. Ancak mevcut HRD testleri tümör biyolojisini kusursuz biçimde ayıramadığı için HRD negatiflik tek başına belirli bir tedavinin kesinlikle etkisiz olduğu anlamına gelmez.

Yumurtalık kanserinde genetik test kimlere yapılır?

Genetik değerlendirme yalnızca güçlü aile öyküsü bulunan hastalarla sınırlı değildir. Özellikle epitelyal yumurtalık kanseri tanısı alan hastalarda germline genetik değerlendirme önemlidir. Test kapsamı hastanın histolojik tipi, kişisel ve aile öyküsü ile klinik özelliklerine göre belirlenebilir.

Kan testi ile tümör genetik testi aynı mıdır?

Hayır. Kan veya tükürükten yapılan germline test kişinin doğuştan taşıdığı kalıtsal genetik değişiklikleri araştırır. Tümör genetik testi ise kanser hücrelerinin moleküler özelliklerini değerlendirir ve hem kalıtsal kökenli hem de yalnızca tümörde oluşmuş değişiklikleri gösterebilir.

Genetik testte VUS ne demektir?

VUS, klinik önemi belirsiz varyant anlamına gelir. DNA'da bir değişiklik saptandığını ancak bu değişikliğin hastalık oluşturup oluşturmadığının mevcut bilimsel bilgilerle kesin olarak belirlenemediğini ifade eder. VUS, patojenik mutasyonla aynı değildir.

Genetik test sonucu yumurtalık kanseri tedavisini değiştirebilir mi?

Evet. Özellikle BRCA1, BRCA2 ve HRD durumu bazı hastalarda tedavinin kişiselleştirilmesine yardımcı olabilir. Bu bilgiler özellikle PARP inhibitörlerinden beklenen yararın değerlendirilmesinde önem taşıyabilir. Tedavi kararı genetik sonuçla birlikte hastalığın evresi, histolojik tipi, önceki tedaviler ve klinik özellikler dikkate alınarak verilir.

PARP inhibitörleri ile BRCA ve HRD arasında nasıl bir ilişki vardır?

BRCA fonksiyon kaybı veya HRD bulunan kanser hücrelerinin DNA çift zincir kırıklarını onarma kapasitesi azalmıştır. PARP enziminin de ilaçla baskılanması hücrede DNA hasarının daha fazla birikmesine neden olabilir. Bu biyolojik ilişki PARP inhibitörlerinin yumurtalık kanserindeki etkisinin önemli temellerinden biridir.

Genetik test sonucu aile bireyleri için önemli midir?

Germline patojenik bir değişiklik saptanması aile bireyleri açısından önemli olabilir. Anne, baba, kardeşler ve çocuklar aynı değişikliği taşıma olasılığı açısından genetik danışmanlık alabilir ve gerektiğinde hedefli genetik test yapılabilir.