Yumurtalık Kanserinde Akıllı İlaçlar

Yumurtalık kanseri tedavisinde cerrahi ve kemoterapi uzun yıllardır tedavinin temelini oluşturmaktadır. Bununla birlikte yumurtalık kanserinin moleküler özelliklerinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte tedavide önemli bir değişim yaşanmıştır. Artık yalnızca kanser hücresini öldürmeye çalışan klasik kemoterapi ilaçları değil, tümör hücresinin belirli bir biyolojik özelliğini, DNA onarım mekanizmasını, damar oluşturma kapasitesini veya hücre yüzeyindeki belirli bir hedefi etkileyen ilaçlar da kullanılabilmektedir. Hastaların günlük dilde çoğunlukla “akıllı ilaç” olarak adlandırdığı bu tedavilerin tıbbi karşılığı çoğu zaman hedefe yönelik tedavilerdir.

Yumurtalık kanserinde akıllı ilaç denildiğinde tek bir ilaçtan veya tek bir tedavi grubundan söz edilmez. PARP inhibitörleri, anjiyogenez inhibitörleri ve folat reseptör alfa hedefli antikor-ilaç konjugatları bugün yumurtalık kanseri açısından en önemli hedefe yönelik tedavi örnekleri arasındadır. Bunun yanında bağışıklık sistemini hedefleyen immünoterapiler, tirozin kinaz inhibitörleri, PI3K-AKT-mTOR yolunu hedefleyen tedaviler, hücre döngüsü kontrol noktalarına yönelik ilaçlar, metabolik hedefler ve başka birçok moleküler yaklaşım araştırılmaktadır.

Ancak “akıllı ilaç” ifadesi bazen yanlış bir beklenti oluşturabilir. Hedefe yönelik bir ilacın akıllı olması, ilacın yalnızca kanser hücresini etkilediği, hiçbir yan etkisinin olmadığı veya her hastada etkili olduğu anlamına gelmez. Temel fark, tedavinin kanser hücresinin belirli bir biyolojik özelliğini hedef alacak şekilde geliştirilmiş olmasıdır. Bu nedenle hangi hedefin hangi hastada bulunduğunu belirlemek giderek daha önemli hale gelmektedir.

Yumurtalık kanserleri de birbirinin tamamen aynı hastalıklar değildir. Yüksek dereceli seröz, düşük dereceli seröz, endometrioid, berrak hücreli ve müsinöz yumurtalık kanserlerinin moleküler özellikleri farklı olabilir. Aynı histolojik tip içinde bile bir hastanın tümöründe bulunan genetik ve moleküler değişiklikler başka bir hastadan farklı olabilir. Bu heterojen yapı, tüm hastalarda etkili tek bir hedefe yönelik tedavinin geliştirilmesini zorlaştırmaktadır.

Yumurtalık Kanserinde Akıllı İlaç Nedir?

Akıllı ilaç günlük dilde kullanılan bir terimdir. Tıbbi olarak çoğunlukla “hedefe yönelik tedavi” ifadesi tercih edilir. Bu ilaçlar kanser hücresinin yaşamını sürdürebilmek için kullandığı belirli bir molekülü, reseptörü, enzimi, DNA onarım mekanizmasını veya sinyal yolunu hedeflemeye çalışır.

Klasik kemoterapi özellikle hızlı bölünen hücreleri etkiler. Kanser hücreleri hızlı bölündüğü için kemoterapiye duyarlı olabilir; ancak saç kökü, kemik iliği veya gastrointestinal sistem gibi normal ve hızlı yenilenen dokular da kemoterapiden etkilenebilir. Hedefe yönelik tedavilerde ise yaklaşım farklıdır. Öncelikle tümörün biyolojisindeki bir zayıf nokta belirlenir ve bu zayıf noktayı etkileyen ilaç geliştirilir.

Örneğin homolog rekombinasyon yoluyla DNA onarımı bozulmuş bir yumurtalık kanseri hücresi PARP enziminin sağladığı alternatif DNA onarımına daha fazla bağımlı hale gelebilir. PARP inhibitörleri bu zayıf noktadan yararlanır. Başka bir örnekte tümör büyüyebilmek için yeni damar oluşumuna ihtiyaç duyar. VEGF adı verilen damar oluşum sinyalinin bevacizumab ile baskılanması, tümörün damar sistemini hedefleyen farklı bir yaklaşımdır.

Folat reseptör alfa ise bazı yumurtalık kanseri hücrelerinin yüzeyinde normal dokulara göre daha fazla bulunabilir. Mirvetuximab soravtansine gibi antikor-ilaç konjugatları bu reseptörü tanıyarak sitotoksik ilacı hedef hücreye taşımaya çalışır. Dolayısıyla üç tedavi de “akıllı ilaç” olarak ifade edilebilmesine rağmen tamamen farklı biyolojik mekanizmalar kullanır.

Akıllı İlaç ile Kemoterapi Arasındaki Fark Nedir?

Akıllı ilaç ile kemoterapi arasındaki temel fark tedavinin hedefidir. Kemoterapi hücrenin bölünmesini veya DNA'sını genel mekanizmalar üzerinden etkilerken hedefe yönelik ilaç belirli bir moleküler özelliği hedef alabilir. Bununla birlikte bu ayrım kesin bir sınır değildir. Hedefe yönelik tedaviler de normal dokuları etkileyebilir ve ciddi yan etkilere yol açabilir.

Ayrıca akıllı ilaçlar kemoterapinin yerine mutlaka geçen tedaviler değildir. Yumurtalık kanserinde en sık kullanılan yaklaşım hâlâ uygun cerrahi ve platin içeren kemoterapiye dayanır. Hedefe yönelik ilaçlar bu tedaviye eklenebilir, kemoterapi tamamlandıktan sonra idame tedavisi olarak kullanılabilir veya nüks hastalıkta belirli klinik koşullarda uygulanabilir.

Bazı hedefe yönelik ilaçların etkili olabilmesi için tümörde belirli bir biyobelirtecin bulunması gerekir. Örneğin BRCA mutasyonu ve HRD durumu PARP inhibitörlerinden beklenen yararın değerlendirilmesinde önemli olabilir. Mirvetuximab gibi bir tedavi için ise folat reseptör alfa ekspresyonunun değerlendirilmesi gerekebilir.

Bu nedenle “hangi akıllı ilaç daha iyi?” sorusundan önce “bu hastanın tümöründe hangi hedef mevcut ve hastalığın hangi dönemindeyiz?” sorularının cevaplanması gerekir.

Yumurtalık Kanserinde Kişiselleştirilmiş Tedavi

Hedefe yönelik tedavilerin gelişmesi yumurtalık kanseri tedavisini giderek daha fazla kişiselleştirilmiş bir alana dönüştürmektedir. Geçmişte benzer evrede ve histolojideki hastalara büyük ölçüde aynı sistemik tedavi uygulanırken bugün tümörün BRCA durumu, homolog rekombinasyon özellikleri, folat reseptör alfa ekspresyonu ve diğer moleküler özellikleri tedavi kararında önem kazanabilmektedir.

Kişiselleştirilmiş tedavi yalnızca genetik test yapılması anlamına gelmez. Hastanın daha önce aldığı tedaviler, platine yanıtı, nüks zamanı, tümörün histolojik tipi, rezidü hastalık miktarı, yan etki riski ve genel sağlık durumu da değerlendirilir.

Örneğin iki hastada da ileri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri bulunabilir. Ancak birinde BRCA1 patojenik değişikliği ve HRD mevcutken diğerinde homolog rekombinasyon açısından yeterli bir tümör olabilir. Bu iki hastanın PARP inhibitöründen beklenen faydası aynı olmayabilir.

Benzer biçimde platin dirençli nüks gelişmiş iki hastadan yalnızca birinin tümörü yüksek düzeyde folat reseptör alfa gösterebilir. Dolayısıyla aynı hastalık adı altında farklı hedeflere sahip alt gruplar ortaya çıkmaktadır.

Akıllı İlaç Seçiminde Biyobelirteçler

Biyobelirteç, bir tümörün belirli biyolojik özelliğini gösteren ve bazen tedavi seçimine yardımcı olan ölçülebilir bir bulgudur. Yumurtalık kanserinde hedefe yönelik tedavilerin gelişmesiyle biyobelirteçlerin önemi artmıştır.

BRCA1 ve BRCA2 değişiklikleri en iyi bilinen örneklerdir. Bu değişiklikler germline yani kalıtsal olabilir veya yalnızca tümör hücrelerinde gelişmiş somatik değişiklik şeklinde bulunabilir. BRCA fonksiyon kaybı homolog rekombinasyonla DNA onarımını bozabilir ve tümör hücresini PARP inhibisyonuna daha duyarlı hale getirebilir.

HRD testi BRCA'nın ötesinde homolog rekombinasyon bozukluğunun tümör genomunda bıraktığı izleri değerlendirmeye çalışır. Ancak HRD pozitif veya negatif şeklindeki sınıflandırmanın kusursuz olmadığı ve kullanılan test yöntemlerinin de farklılık gösterebildiği unutulmamalıdır.

Folat reseptör alfa ekspresyonu ise antikor-ilaç konjugatlarının kullanımında farklı bir biyobelirteç yaklaşımıdır. Burada genetik mutasyondan ziyade kanser hücresinin yüzeyinde belirli reseptörün ne düzeyde bulunduğu önem kazanır.

PARP İnhibitörleri

PARP inhibitörleri yumurtalık kanserinde hedefe yönelik tedavinin gelişimini en fazla etkileyen ilaç gruplarından biridir. PARP, “poly-ADP ribose polymerase” ifadesinin kısaltmasıdır. PARP proteinleri hücrede DNA hasarının tanınması ve onarılmasında görev alır.

PARP inhibitörlerinin geliştirilmesindeki temel düşünce, DNA onarım sistemlerinden biri zaten bozuk olan kanser hücresinin ikinci bir onarım mekanizmasının da engellenmesiyle yaşamını sürdüremeyeceği prensibidir. Bu biyolojik ilişki sentetik letalite olarak adlandırılır.

Olaparib, niraparib ve rucaparib yumurtalık kanserinde en fazla çalışılmış PARP inhibitörleri arasındadır. Kullanım alanları zaman içerisinde klinik çalışma sonuçları ve düzenleyici kararlarla değişmiştir. Bu nedenle PARP inhibitörü kullanımı yalnızca ilacın adına bakılarak değil, hastalığın hangi aşamasında olduğu ve güncel endikasyonlar dikkate alınarak planlanmalıdır.

PARP İnhibitörleri Nasıl Etki Eder?

DNA hücrenin yaşamı boyunca sürekli olarak hasara uğrar. Hücre bu hasarları onarmak için birbirini tamamlayan çeşitli mekanizmalar kullanır. PARP proteinleri özellikle tek zincir DNA hasarlarının onarılması ve replikasyon sırasında meydana gelen bazı problemlerin yönetilmesinde rol oynar.

PARP inhibe edildiğinde tek zincir kırıkları yeterince onarılamayabilir. Hücre DNA'sını kopyalarken bu hasarlar daha ciddi çift zincir kırıklarına dönüşebilir. Normal homolog rekombinasyon sistemine sahip bir hücre bu çift zincir kırıklarının önemli bölümünü yüksek doğrulukla onarabilir.

Ancak BRCA fonksiyon kaybı veya başka bir nedenle homolog rekombinasyon eksikliği bulunan tümör hücresinde bu yol yeterince çalışmaz. PARP inhibisyonuyla oluşan ek DNA hasarının da onarılamaması kanser hücresinde ölümcül düzeyde genomik stres oluşturabilir.

PARP inhibitörlerinin etkisi yalnızca tek zincir kırıklarının birikmesiyle açıklanmaz. Bazı PARP inhibitörleri PARP proteinini DNA üzerinde adeta sıkıştırarak “PARP trapping” adı verilen etkiyi de oluşturabilir. Bu durum replikasyon sürecini bozabilir ve kanser hücresinin üzerindeki DNA stresini artırabilir.

BRCA, HRD ve PARP İnhibitörleri

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserlerinin önemli bir bölümünde homolog rekombinasyon yolunda bozukluk bulunabilir. BRCA1 ve BRCA2 bunun en iyi bilinen nedenleridir. Bununla birlikte ATM, ATR, CHEK1/2, PALB2 ve RAD51 gibi DNA onarım sisteminde görev alan başka genlerdeki değişiklikler de homolog rekombinasyon biyolojisini etkileyebilir.

BRCA mutasyonu ve HRD aynı kavram değildir. BRCA değişikliği HRD'nin önemli nedenlerinden biridir ancak BRCA wild-type bir tümör de HRD pozitif olabilir. Bu ayrım PARP inhibitörlerinin klinik çalışmalardaki sonuçlarını yorumlarken önemlidir.

Genel olarak PARP inhibitörlerinin en belirgin faydasının BRCA mutasyonu taşıyan ve homolog rekombinasyon bozukluğu bulunan tümörlerde görüldüğü çalışmalar bulunmaktadır. Bununla birlikte bazı PARP inhibitörleri daha geniş hasta gruplarında da değerlendirilmiştir.

Bu nedenle hastanın BRCA ve HRD durumunun bilinmesi, beklenen tedavi faydasının daha doğru değerlendirilmesine yardımcı olur.

Olaparib

Olaparib yumurtalık kanserinde PARP inhibisyonunun klinik önemini ortaya koyan en temel ilaçlardan biridir. İlk çalışmalar özellikle platin duyarlı tekrarlayan hastalıkta idame tedavisini değerlendirmiştir. BRCA1 veya BRCA2 değişikliği bulunan hastalarda elde edilen güçlü sonuçlar daha sonra yeni tanı ileri evre hastalığa taşınmıştır.

SOLO-1 çalışması, yeni tanı ileri evre yumurtalık kanserinde BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunan ve platin bazlı ilk tedaviye tam veya kısmi yanıt veren hastalarda olaparib idame tedavisini değerlendirmiştir. Olaparib hastalığın ilerlemesine kadar geçen süreyi belirgin şekilde uzatmıştır.

Uzun dönem takip de bu etkinin kalıcı olabileceğini göstermiştir. Bu bulgular BRCA mutasyonlu ileri evre yumurtalık kanserinde ilk basamak tedavi sonrasında PARP inhibitörü idamesini modern tedavi yaklaşımının önemli parçalarından biri haline getirmiştir.

Buradaki temel nokta olaparibin klasik kemoterapinin yerine verilmesi değildir. Hasta önce cerrahi ve platin bazlı tedaviyle yönetilir. Uygun hastada yanıt elde edildikten sonra olaparib, hastalığın yeniden aktif hale gelmesini geciktirmeyi amaçlayan idame tedavisi olarak kullanılabilir.

Niraparib

Niraparib de PARP inhibitörleri grubunda yer alır. Olaparibin ilk güçlü verileri özellikle BRCA mutasyonlu gruplarda ortaya çıkarken niraparib BRCA veya homolog rekombinasyon durumundan bağımsız daha geniş hasta gruplarında araştırılmıştır.

NOVA çalışması platin duyarlı tekrarlayan yumurtalık kanserinde idame niraparibi değerlendirmiş ve progresyonsuz sağkalım açısından fayda göstermiştir. En belirgin yararlardan biri germline BRCA mutasyonlu grupta izlenmiştir.

PRIMA çalışması ise niraparibi yeni tanı ileri evre yüksek dereceli seröz veya endometrioid yumurtalık kanserinde değerlendirmiştir. Platin bazlı tedaviye yanıt veren hastalarda niraparib idamesi özellikle HRD pozitif grupta belirgin olmak üzere progresyonsuz sağkalımı uzatmıştır.

Niraparib kullanımında hastanın klinik özellikleri ve özellikle hematolojik yan etkiler yakından takip edilir. Trombosit düşüklüğü, anemi ve nötropeni gibi hematolojik toksisiteler görülebilir. Bu nedenle tedavi yalnızca başlanması gereken bir ilaç değil, düzenli laboratuvar izlemi gerektiren uzun süreli bir tedavidir.

Rucaparib

Rucaparib yumurtalık kanserinde incelenen diğer önemli PARP inhibitörlerinden biridir. ARIEL-2 ve ARIEL-3 gibi çalışmalar özellikle platin duyarlı tekrarlayan hastalıkta rucaparibin etkinliğini değerlendirmiştir.

Çalışmalarda BRCA mutasyonu bulunan hastalarda özellikle belirgin fayda görülmüş, bunun yanında homolog rekombinasyonla ilişkili moleküler özellikleri bulunan bazı BRCA wild-type hastaların da fayda görebileceği değerlendirilmiştir.

PARP inhibitörlerinin tekrarlayan hastalıktaki kullanım alanlarının yıllar içinde değiştiği unutulmamalıdır. Başlangıçta daha geniş kullanım alanları bulunurken uzun dönem toplam sağkalım verileri sonrasında bazı endikasyonlar geri çekilmiş veya sınırlandırılmıştır. Bu nedenle geçmişte yayınlanmış bir çalışmadaki kullanım biçimi günümüzde otomatik olarak geçerli kabul edilmemelidir.

Diğer PARP İnhibitörleri

Veliparib ve talazoparib gibi başka PARP inhibitörleri de yumurtalık kanserinde araştırılmıştır. VELIA çalışmasında veliparib kemoterapiyle birlikte başlanmış ve ardından idame olarak devam ettirilmiştir. Özellikle BRCA mutasyonlu ve HRD pozitif gruplarda progresyonsuz sağkalım açısından fayda bildirilmiştir.

Bununla birlikte olumlu klinik çalışma sonucu, bir ilacın otomatik olarak rutin standart tedavi haline geldiği anlamına gelmez. Düzenleyici onay, tedavi sıralaması, güvenlilik, alternatif ilaçların bulunması ve toplam klinik fayda birlikte değerlendirilir.

Talazoparib de güçlü PARP trapping özelliği bulunan bir PARP inhibitörüdür ve farklı kanserlerde kullanılmaktadır. Yumurtalık kanserindeki potansiyel rolü ise araştırmaların konusu olmuştur.

PARP İnhibitörleri ve İdame Tedavisi

İdame tedavisi kavramı yumurtalık kanserinde PARP inhibitörlerini anlamanın temelidir. İdame tedavisi aktif tümör yükünü kemoterapiyle küçültmeye çalışan klasik tedaviden farklıdır. Amaç kemoterapiye yanıt elde edildikten sonra bu yanıtın mümkün olduğunca uzun süre korunmasıdır.

Hasta platin bazlı tedavi sonrasında tam yanıt veya kısmi yanıt elde ettiğinde tümör hücrelerinin tamamının ortadan kalkmış olduğu garanti edilemez. Görüntüleme yöntemleriyle saptanamayacak miktarda mikroskobik hastalık kalabilir. İdame tedavisi bu hücrelerin yeniden çoğalarak klinik nükse yol açmasını geciktirmeyi hedefler.

PARP inhibitörü seçimi ve idame kararında hastanın BRCA durumu, HRD sonucu, daha önce bevacizumab kullanılıp kullanılmadığı, hematolojik rezervi ve mevcut endikasyonlar dikkate alınabilir.

PARP İnhibitörlerine Direnç

PARP inhibitörleri önemli klinik faydalar sağlayabilse de kanser hücreleri zaman içerisinde bu tedavilere direnç geliştirebilir. Direnç tek bir mekanizmayla oluşmaz.

En dikkat çekici mekanizmalardan biri BRCA reversion mutasyonlarıdır. Başlangıçta BRCA1 veya BRCA2 fonksiyonunu kaybetmiş kanser hücresi yeni bir genetik değişiklik kazanarak BRCA proteininin fonksiyonunu kısmen yeniden oluşturabilir. Böylece homolog rekombinasyon onarımı tekrar çalışmaya başlar ve hücre PARP inhibisyonuna karşı daha dayanıklı hale gelir.

Bunun dışında PARP ilacının hücre dışına daha fazla atılması, PARP trapping etkisinin azalması, replikasyon çatallarının korunması ve alternatif DNA onarım mekanizmalarının devreye girmesi de direnç gelişiminde rol oynayabilir.

PARP direncini aşmak amacıyla PARP inhibitörlerinin anjiyogenez inhibitörleri, immünoterapi veya DNA hasar yanıtını etkileyen başka ilaçlarla kombinasyonları araştırılmıştır.

Anjiyogenez ve Yumurtalık Kanseri

Bir tümör belirli bir büyüklüğün üzerine çıktığında yalnızca çevredeki mevcut damarlarla beslenmesi yeterli olmaz. Kanser hücreleri yeni damar oluşumunu uyararak oksijen ve besin ihtiyaçlarını karşılamaya çalışır. Bu sürece anjiyogenez adı verilir.

VEGF, yani vasküler endotelyal büyüme faktörü, anjiyogenezin en önemli düzenleyicilerinden biridir. Yumurtalık kanserinde VEGF ekspresyonunun artması hastalık ilerlemesi, tümör damarlarının oluşumu ve asit gelişimiyle ilişkili olabilir.

Bu nedenle VEGF'nin veya VEGF reseptörlerinin engellenmesi uzun yıllardır yumurtalık kanserindeki hedefe yönelik tedavi stratejilerinden biri olmuştur. Bu yaklaşımın klinikteki en önemli temsilcisi bevacizumabdır.

Bevacizumab

Bevacizumab VEGF'yi hedefleyen monoklonal bir antikordur. VEGF sinyalini azaltarak tümörün yeni damar oluşturma yeteneğini baskılamaya çalışır.

Bevacizumab kemoterapi değildir ancak sıklıkla kemoterapiyle birlikte başlanır ve daha sonra belirli bir süre tek başına idame şeklinde devam ettirilebilir. Kullanım alanı hastalığın ilk tedavisi veya tekrarlayan hastalık olabilir.

Bevacizumabın etkisi yalnızca tümöre giden damarların sayısını azaltmak şeklinde düşünülmemelidir. Tümör damarlarının yapısını ve geçirgenliğini etkileyebilir; ayrıca bazı hastalarda asit oluşumunu azaltabilir.

Ancak bevacizumabın kendine özgü yan etkileri vardır. Hipertansiyon, proteinüri, kanama, tromboembolik olaylar, yara iyileşmesinde bozukluk ve nadiren gastrointestinal perforasyon gibi komplikasyonlar dikkate alınmalıdır. Bu nedenle her hastaya otomatik olarak uygulanabilecek risksiz bir ilaç değildir.

İlk Tedavide Bevacizumab

GOG-0218 ve ICON7 çalışmaları bevacizumabın ileri evre yumurtalık kanserinin ilk basamak tedavisindeki rolünü değerlendiren temel çalışmalardır.

GOG-0218'de bevacizumab karboplatin ve paklitaksel kemoterapisine eklenmiş ve ardından idame olarak devam ettirilmiştir. Bevacizumabın kemoterapiyle başlanıp idamede devam ettiği grupta progresyonsuz sağkalım avantajı gösterilmiştir.

ICON7 çalışmasında da kemoterapiye bevacizumab eklenmesi ve sonrasında idame tedavisi değerlendirilmiştir. Genel popülasyondaki fayda sınırlı olmakla birlikte yüksek riskli hasta alt gruplarında etkinliğin daha belirgin olabileceği görülmüştür.

Bu bulgular bevacizumabın özellikle ileri evre ve yüksek riskli bazı hastalarda ilk basamak tedavinin bir parçası olarak değerlendirilmesine yol açmıştır.

Tekrarlayan Yumurtalık Kanserinde Bevacizumab

Bevacizumab yalnızca ilk tedavide değil, tekrarlayan yumurtalık kanserinde de araştırılmıştır. Platin duyarlı ve platin dirençli hastalıkta farklı kemoterapi kombinasyonlarıyla değerlendirilmiştir.

OCEANS ve GOG-0213 çalışmaları platin duyarlı nükste bevacizumabın kemoterapiye eklenmesinin etkisini araştırmıştır. Bu çalışmalar bevacizumab içeren tedavinin progresyonsuz sağkalım açısından yarar sağlayabileceğini göstermiştir.

Platin dirençli nüks ise tedavisi daha zor bir klinik durumdur. AURELIA çalışması tek ajan kemoterapiye bevacizumab eklenmesini değerlendirmiş ve progresyonsuz sağkalımda iyileşme göstermiştir.

Dolayısıyla bevacizumab hem platin duyarlı hem de platin dirençli nüks hastalığında belirli koşullarda değerlendirilebilen hedefe yönelik tedavilerden biridir.

Bevacizumab ve Karında Sıvı Birikimi

İleri evre veya tekrarlayan yumurtalık kanserinde periton tutulumu sonucunda karın içinde asit adı verilen sıvı birikebilir. Asit karında şişkinlik, erken doyma, nefes darlığı ve yaşam kalitesinde belirgin bozulmaya neden olabilir.

VEGF damar geçirgenliğini artıran faktörlerden biridir. VEGF'nin baskılanması bazı hastalarda damar geçirgenliğini ve asit oluşumunu azaltabilir. Bu nedenle bevacizumabın klinik etkilerinden biri bazı hastalarda asit kontrolünün iyileşmesi olabilir.

Ancak asit bulunan her hastanın bevacizumab için uygun olduğu anlamına gelmez. Özellikle bağırsak tutulumu ve gastrointestinal perforasyon riski açısından ayrıntılı klinik değerlendirme önemlidir.

Diğer Anjiyogenez Hedefli İlaçlar

VEGF ve damar oluşum yolunu hedeflemek amacıyla bevacizumab dışında çok sayıda ilaç araştırılmıştır. Pazopanib, cediranib, sorafenib, sunitinib ve apatinib gibi küçük moleküller VEGF reseptörü veya ilişkili tirozin kinazları baskılayabilir.

Cediranib VEGFR1, VEGFR2 ve VEGFR3 dahil çeşitli reseptör tirozin kinazları inhibe eden bir ilaçtır. Tek ajan ve olaparib gibi PARP inhibitörleriyle kombinasyon halinde çalışılmıştır.

Pazopanib VEGFR ve PDGFR gibi hedefleri etkileyen çoklu tirozin kinaz inhibitörüdür. Bazı çalışmalarda progresyonsuz sağkalım etkisi gösterilmiş olsa da toksisite ve toplam klinik fayda standart tedaviye dönüşmesini sınırlamıştır.

Hedefe yönelik tedaviler alanında önemli bir nokta budur: biyolojik açıdan mantıklı bir hedefin bulunması, mutlaka başarılı bir ilaç elde edileceği anlamına gelmez.

PARP İnhibitörü ve Bevacizumab Kombinasyonu

PARP inhibisyonu ile anjiyogenez inhibisyonunun farklı mekanizmalar üzerinden etki göstermesi, bu iki tedavinin birlikte kullanılmasının etkinliği artırabileceği fikrini doğurmuştur.

PAOLA-1 çalışması ileri evre yüksek dereceli seröz veya endometrioid yumurtalık kanserinde ilk basamak platin tedavisi ve bevacizumab sonrasında olaparib ile bevacizumab kombinasyonunu değerlendirmiştir.

En belirgin fayda HRD pozitif hastalarda görülmüştür. BRCA mutasyonu bulunmasa bile HRD pozitif tümörlerde olaparib eklenmesinin progresyonsuz sağkalımı uzatabildiği gösterilmiştir.

Bu sonuç yumurtalık kanserinde hedefe yönelik tedavi seçiminde yalnızca BRCA mutasyonunun değil, daha geniş HRD biyolojisinin de önemli olabileceğini göstermiştir.

Yumurtalık Kanserinde İmmünoterapi

İmmünoterapi melanoma, akciğer kanseri ve bazı başka kanserlerde tedavi yaklaşımını kökten değiştirmiştir. Ancak yumurtalık kanserinde aynı ölçüde başarılı sonuçlar elde edilmemiştir.

Bağışıklık sistemi normal koşullarda anormal hücreleri tanıyıp ortadan kaldırabilir. Kanser hücreleri ise bağışıklık sisteminden kaçabilmek için çeşitli mekanizmalar geliştirir. İmmün kontrol noktası inhibitörleri bu kaçış yollarından bazılarını bloke ederek bağışıklık hücrelerinin yeniden kanser hücrelerine saldırmasını sağlamaya çalışır.

Yumurtalık kanserinde en fazla araştırılan hedefler PD-1, PD-L1 ve CTLA-4 gibi immün kontrol noktalarıdır. Bununla birlikte tek ajan immünoterapiyle genel yanıt oranları nispeten düşük kalmıştır.

İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri

Pembrolizumab ve nivolumab PD-1 yolunu, avelumab gibi ilaçlar ise PD-L1'i hedefleyen immünoterapiler arasındadır. İpilimumab ve tremelimumab CTLA-4 yolunu hedefleyen antikor örnekleridir.

KEYNOTE-100 çalışmasında tekrarlayan yumurtalık kanserinde pembrolizumab tek ajan olarak değerlendirilmiş ve genel yanıt oranının yaklaşık yüzde 7–10 düzeyinde kaldığı bildirilmiştir. PD-L1 ekspresyonu daha yüksek olan hastalarda yanıt oranında bir miktar artış görülmüştür.

JAVELIN Ovarian 200 gibi daha büyük çalışmalar da tek başına veya kemoterapiyle birlikte kontrol noktası inhibisyonunun tüm hasta popülasyonunda beklenen büyük faydayı sağlamadığını göstermiştir.

İmmünoterapi Neden Her Hastada Etkili Değildir?

Bir kanserin immünoterapiye yanıt verebilmesi yalnızca PD-L1 ekspresyonuna bağlı değildir. Tümörün mutasyon yükü, neoantijen oluşumu, mikroçevrede bulunan bağışıklık hücreleri ve immünsüpresif mekanizmalar tedavinin etkinliğini etkileyebilir.

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri moleküler olarak oldukça heterojen bir hastalıktır. Bazı tümörlerde bağışıklık sistemi aktif görünürken diğerlerinde daha baskılanmış bir mikroçevre bulunabilir.

Bu nedenle bütün yumurtalık kanseri hastalarına tek başına immünoterapi verilmesi günümüzde hedefe yönelik standart bir yaklaşım değildir. Bunun yerine uygun biyobelirteçlerin bulunması ve immünoterapinin başka tedavilerle kombinasyonu araştırılmaktadır.

İmmünoterapi Kombinasyonları

Tek ajan immünoterapinin sınırlı etkinliği nedeniyle PARP inhibitörü, anjiyogenez inhibitörü veya kemoterapiyle kombinasyonlar araştırılmıştır.

Niraparib ile pembrolizumab kombinasyonu tekrarlayan yumurtalık kanserinde değerlendirilmiş ve tek ajan kontrol noktası inhibisyonuna göre daha yüksek fakat yine sınırlı yanıt oranları bildirilmiştir.

Olaparib ile durvalumab, olaparib ile cediranib ve farklı kontrol noktası inhibitörü kombinasyonları da çeşitli çalışmalarda incelenmiştir. Buradaki amaç farklı tedavilerin tümör mikroçevresi ve DNA hasarı üzerinden birbirinin etkinliğini artırıp artıramayacağını belirlemektir.

Ancak klinik araştırmada umut verici bir kombinasyonun standart tedaviye dönüşebilmesi için yalnızca yanıt oranı değil, progresyonsuz sağkalım, toplam sağkalım ve toksisite gibi sonuçların da değerlendirilmesi gerekir.

Kanser Aşıları ve Hücresel Tedaviler

Kanser aşılarının amacı bağışıklık sistemine tümöre özgü veya tümörde fazla bulunan antijenleri tanıtarak kanser hücresine karşı bağışıklık cevabını güçlendirmektir.

Dendritik hücre aşıları, peptid aşıları ve onkolitik virüsler yumurtalık kanserinde araştırılmıştır. Olvi-Vec gibi intraperitoneal onkolitik viral yaklaşımlar özellikle platin dirençli hastalıkta klinik çalışmaların konusu olmuştur.

CAR-T hücre tedavileri de teorik olarak yumurtalık kanserindeki belirli hücre yüzeyi antijenlerini hedeflemek için geliştirilebilir. Ancak solid tümörlerde tümör mikroçevresi, hedef heterojenitesi ve T hücrelerinin tümör içine ulaşabilmesi gibi önemli sorunlar bulunmaktadır.

Bu tedaviler gelecekte önemli hale gelebilir ancak günümüzde standart yumurtalık kanseri tedavisinin temelini oluşturmaz.

Tümör Mikroçevresini Hedefleyen Tedaviler

Kanser yalnızca kanser hücrelerinden oluşmaz. Tümörün çevresinde fibroblastlar, damar hücreleri, bağışıklık hücreleri ve ekstrasellüler matriks bulunmaktadır. Bu yapı tümör mikroçevresi olarak adlandırılır.

Kanser ilişkili fibroblastlar tümör büyümesini, invazyonu, metastazı ve bağışıklık sisteminden kaçışı destekleyebilir. Fibroblast aktivasyon proteini yani FAP bu nedenle potansiyel bir hedef olarak araştırılmıştır.

TGF-beta da tümör hücreleri ve fibroblastlardan salgılanabilen, bağışıklık yanıtını ve tümör mikroçevresini etkileyen önemli bir sitokindir. TGF-beta baskılanması preklinik modellerde umut verici sonuçlar göstermiş olsa da toksisite ve geniş fizyolojik etkileri nedeniyle klinik kullanımın geliştirilmesi zor olmuştur.

ENPP1 gibi tümörde artmış ekspresyon gösterebilen başka hücre yüzeyi molekülleri de antikor-ilaç konjugatları ve bispesifik antikorlar için gelecekteki hedefler arasında araştırılmaktadır.

EGFR ve HER2 Hedefli Tedaviler

EGFR ailesi hücrenin büyümesini ve çoğalmasını düzenleyen önemli reseptör tirozin kinazlardan oluşur. EGFR, HER2, HER3 ve HER4 bu ailenin üyeleridir.

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserlerinin bir bölümünde EGFR ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte akciğer kanseri gibi diğer kanserlerde başarılı olan EGFR inhibitörleri yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde benzer klinik başarıyı sağlayamamıştır.

HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu da yumurtalık kanserlerinin belirli alt gruplarında görülebilir. Trastuzumab gibi HER2 hedefli antikorlar HER2 pozitif bazı tümörlerde potansiyel etkinlik gösterebilir.

Ancak yumurtalık kanserinde HER2 pozitifliği meme veya mide kanserindeki kadar yaygın ve standart bir tedavi belirleyicisi değildir. Histolojik alt tip ve moleküler özelliklerin doğru değerlendirilmesi gerekir.

FGFR Hedefli Tedaviler

Fibroblast büyüme faktörü reseptörleri yani FGFR1–4 hücre büyümesi, farklılaşması ve sağkalımıyla ilişkili sinyal yollarını düzenler.

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde FGFR genlerinde amplifikasyon veya aktive edici değişiklikler saptanabilmektedir. Bu nedenle FGFR tirozin kinaz inhibitörleri potansiyel hedefe yönelik tedaviler olarak araştırılmıştır.

Ancak belirli bir moleküler değişikliğin tümörde saptanması her zaman o hedefe yönelik ilacın klinik olarak etkili olacağını göstermez. FGFR hedefli yaklaşımlar yumurtalık kanserinde araştırma alanlarından biri olmaya devam etmektedir.

PI3K-AKT-mTOR Yolağını Hedefleyen İlaçlar

PI3K-AKT-mTOR sinyal yolu hücre büyümesi, metabolizma ve apoptozdan kaçış gibi temel süreçleri düzenler. Yumurtalık kanserinde bu yolağın farklı bileşenlerinde moleküler değişiklikler görülebilir.

Bu nedenle PI3K inhibitörleri, AKT inhibitörleri ve mTOR inhibitörleri geliştirilmiştir. Bu ilaçların bazıları başka malignitelerde klinik kullanım alanı bulmuştur.

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde ise sonuçlar daha sınırlıdır. AKT veya mTOR hedefli çeşitli çalışmalar yapılmış ancak tek başına belirgin ve yaygın bir klinik fayda gösterilememiştir.

PI3K ve mTOR'u aynı anda baskılayan çift inhibitörlerin geliştirilmesinde ise toksisite önemli bir sorun olmuştur. Bu örnek hedefe yönelik tedavilerin de önemli yan etkilere sahip olabileceğini göstermektedir.

MAPK-ERK Yolağı ve MEK İnhibitörleri

MAPK-ERK sinyal yolu hücre proliferasyonu ve sağkalımında önemli rol oynar. Bu yolun KRAS, BRAF, NRAS, MEK ve ERK gibi farklı basamakları bulunmaktadır.

MEK inhibitörleri özellikle düşük dereceli seröz yumurtalık kanserinde klinik açıdan önem kazanmıştır. Bununla birlikte yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde aynı düzeyde başarılı sonuçlar elde edilmemiştir.

Trametinib ve selumetinib gibi MEK inhibitörleri yüksek dereceli seröz tümörlerde araştırılmış ancak klinik faydaları sınırlı kalmıştır. Bu durum yine histolojik alt tipin hedefe yönelik tedavi seçimindeki önemini göstermektedir.

AXL gibi reseptör tirozin kinazlar da MAPK-ERK sinyali, epitelyal-mezenkimal geçiş, tümör invazyonu ve bağışıklık sisteminden kaçışla ilişkilidir. AXL inhibitörleri preklinik çalışmalarda incelenmiş ancak klinik etkinlikleri henüz yerleşmemiştir.

CDK ve Hücre Döngüsü Hedefli Tedaviler

Kanser hücresinin kontrolsüz çoğalabilmesi için hücre döngüsünün normal kontrol noktalarından kaçması gerekir. Cyclin-dependent kinase yani CDK proteinleri hücre döngüsünün ilerlemesini düzenleyen temel enzimlerdir.

CCNE1 amplifikasyonu özellikle bazı yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserlerinde ve platin dirençli tümörlerde önemli bir moleküler özellik olarak araştırılmıştır. CCNE1 ile CDK2 arasındaki biyolojik ilişki CDK2'nin potansiyel tedavi hedefi olarak değerlendirilmesine yol açmıştır.

CDK4/6 inhibitörleri meme kanserinde standart tedaviler arasına girmiştir. Palbociclib ve ribociclib gibi ilaçlar yumurtalık kanserinde de araştırılmıştır ancak yüksek dereceli seröz tümörlerde rutin standart tedavi haline gelmemiştir.

ATR, CHK ve WEE1 İnhibitörleri

DNA hasarı oluştuğunda hücre hemen bölünmeye devam etmez. ATR, CHK1, CHK2 ve WEE1 gibi proteinler DNA hasarını algılayan ve hücre döngüsünü durdurarak onarıma zaman kazandıran kontrol mekanizmalarında görev yapar.

Kanser hücresi bu kontrol noktalarına normal hücreden daha bağımlı hale gelebilir. Özellikle p53 fonksiyonu bozuk yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde hücrenin başka kontrol noktalarına bağımlılığı artabilir.

ATR inhibitörü berzosertib gemcitabinle kombinasyon halinde platin dirençli yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde değerlendirilmiş ve bazı klinik çalışmalar progresyonsuz sağkalımda iyileşme göstermiştir.

WEE1 inhibitörü adavosertib de özellikle TP53 mutasyonlu yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde kemoterapiyle kombinasyon halinde araştırılmıştır. Bu ilaçlar umut verici olmakla birlikte toksisite ve hasta seçimi önemli konulardır.

Folat Reseptör Alfa Nedir?

Folat reseptör alfa, hücre yüzeyinde bulunan ve folatın hücre içine taşınmasına katkıda bulunan bir proteindir. Normal dokularda ekspresyonu sınırlı olabilirken birçok epitelyal yumurtalık kanserinde daha yüksek düzeyde bulunabilir.

Normal dokuyla kanser hücresi arasındaki bu ekspresyon farkı FRα'yı hedefe yönelik ilaç geliştirmek için çekici bir molekül haline getirmiştir.

Buradaki yaklaşım PARP inhibitörlerinden farklıdır. PARP tedavisinde kanser hücresinin DNA onarımındaki biyolojik zayıflığı hedeflenirken FRα tedavisinde kanser hücresinin yüzeyindeki belirli bir molekül kullanılır.

FRα düzeyi immünohistokimyasal yöntemlerle tümör dokusunda değerlendirilebilir. Tedaviden beklenen yararın belirlenmesinde reseptör ekspresyon düzeyi önem taşır.

Mirvetuximab Soravtansine

Mirvetuximab soravtansine folat reseptör alfa hedefli bir antikor-ilaç konjugatıdır. Özellikle FRα ekspresyonu yüksek platin dirençli yumurtalık kanseri tedavisinde önemli bir hedefe yönelik tedavi seçeneği olarak geliştirilmiştir.

SORAYA çalışmasında FRα yüksek platin dirençli yumurtalık kanseri bulunan hastalarda mirvetuximab değerlendirilmiş ve yaklaşık yüzde 32 objektif yanıt oranı bildirilmiştir.

Daha sonra randomize MIRASOL çalışmasında mirvetuximab standart kemoterapi seçenekleriyle karşılaştırılmıştır. Mirvetuximab alan hastalarda objektif yanıt oranı, progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım açısından avantaj gösterilmiştir.

Bu sonuç özellikle platin dirençli yumurtalık kanserinde biyobelirteç seçimine dayanan tedavinin önemini göstermektedir. Artık yalnızca “platin dirençli yumurtalık kanseri” demek yeterli değildir; tümörün FRα ekspresyonu gibi özellikleri tedavi seçimini değiştirebilir.

Antikor-İlaç Konjugatları Nedir?

Antikor-ilaç konjugatları veya ADC'ler hedefe yönelik tedavi ile sitotoksik tedaviyi tek molekülde birleştirmeye çalışan ilaçlardır.

Bir ADC üç temel parçadan oluşur: tümör hücresindeki hedefi tanıyan antikor, güçlü sitotoksik ilaç ve bu ikisini birbirine bağlayan linker. Antikor hedef reseptöre bağlanır ve kompleks hücre içine alınır. Daha sonra sitotoksik yük serbestleşerek hücre ölümüne yol açar.

Bu yaklaşımın amacı güçlü sitotoksik ilacı tüm vücuda eşit şekilde dağıtmak yerine hedefi taşıyan kanser hücresine daha yoğun ulaştırmaktır. Ancak ADC'ler de tamamen seçici değildir ve kendilerine özgü yan etkiler oluşturabilir.

Mirvetuximab soravtansine yumurtalık kanserindeki en başarılı ADC örneklerinden biridir. ENPP1 ve başka yüzey proteinlerini hedefleyen yeni ADC'ler de araştırılmaktadır.

Kanser Metabolizmasını Hedefleyen Tedaviler

Kanser hücreleri büyüyebilmek ve metastaz yapabilmek için enerji üretimlerini ve besin kullanım şekillerini değiştirebilir. Yumurtalık kanserinde özellikle lipid metabolizmasının peritoneal yayılım ve omentum metastazıyla ilişkisi araştırılmıştır.

Omentum yağ dokusundan zengindir ve adipositler yumurtalık kanseri hücreleri için yağ asidi kaynağı sağlayabilir. Bu etkileşim tümör hücresinin büyümesi ve tedavi direnci açısından önemli olabilir.

Yağ asidi sentazı, asetil-CoA karboksilaz, yağ asidi oksidasyonu ve CPT1A gibi metabolik hedeflere yönelik ilaçlar preklinik çalışmalarda araştırılmaktadır.

FABP4 de adiposit ile yumurtalık kanseri hücresi arasındaki lipid transferi açısından önemli bir molekül olarak tanımlanmıştır. FABP4 inhibisyonunun deneysel modellerde tümör yükünü azaltabileceği ve karboplatin duyarlılığını artırabileceği gösterilmiştir.

Bu yaklaşımlar henüz rutin yumurtalık kanseri tedavisinin bir parçası değildir ancak gelecekte tümör metabolizmasının hedefe yönelik tedavide kullanılabileceğini göstermektedir.

Ribozom ve Protein Sentezini Hedefleyen Tedaviler

Hızlı çoğalan kanser hücrelerinin büyük miktarda protein üretmesi gerekir. Bunun için ribozom biyogenezinin artması gerekir. RNA polimeraz I bu süreçte ribozomal RNA üretimini destekler.

CX-5461 gibi moleküller RNA polimeraz I transkripsiyonunu baskılayarak ribozom üretimini azaltmayı ve kanser hücresinde hücre döngüsünün durmasını veya hücre ölümünü sağlamayı amaçlar.

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde ribozomal biyogenezin artmış olabilmesi bu yaklaşımı potansiyel bir hedef haline getirmiştir. Bununla birlikte bu tedaviler halen araştırma alanındadır.

miRNA Temelli Tedaviler

miRNA'lar protein kodlamayan ancak başka genlerin ekspresyonunu düzenleyebilen küçük RNA molekülleridir. Kanser hücrelerinin büyümesi, invazyonu ve metastazında çeşitli miRNA değişiklikleri rol oynayabilir.

miR-506 yumurtalık kanseri modellerinde epitelyal-mezenkimal geçişi baskılayabilen moleküllerden biri olarak araştırılmıştır. Epitelyal-mezenkimal geçiş kanser hücresinin hareket, invazyon ve metastaz kapasitesini artırabilen biyolojik süreçlerden biridir.

Deneysel modellerde miR-506'nın nanopartiküller aracılığıyla verilmesinin tümör büyümesini azaltabildiği gösterilmiştir. Ancak miRNA tedavilerinin güvenli, hedefe yönelik ve yeterli miktarda tümör hücresine ulaştırılması önemli teknik sorunlar oluşturmaktadır.

Serin/Treonin Kinaz Hedefleri

Protein kinaz C ve protein kinaz D dahil birçok serin/treonin kinaz hücre büyümesi, migrasyon, invazyon ve anjiyogenezle ilişkili sinyal yollarını düzenler.

Bu kinazları hedefleyen çeşitli ilaçlar geliştirilmiş ve klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Ancak bugüne kadar yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde bu sınıftaki ilaçların çoğu standart tedaviye dönüşmemiştir.

CaMKK2 gibi metabolizma ve hücre iskeleti düzenlenmesinde rol oynayan başka kinazlar da yeni hedefler arasındadır. Deneysel yumurtalık kanseri modellerinde CaMKK2 inhibisyonunun metastatik yayılımı azaltabileceğine dair bulgular bulunmaktadır.

Yumurtalık Kanserinde Gen Tedavisi

Gen tedavisinin amacı kanser hücresine doğrudan genetik materyal taşıyarak tümör hücresinin davranışını değiştirmek veya tümöre karşı bağışıklık yanıtı oluşturmak olabilir.

Ofranergene obadenovec, diğer adıyla VB-111, platin dirençli yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde araştırılmış gen tedavisi örneklerinden biridir.

OVAL çalışmasında haftalık paklitaksele bu tedavinin eklenmesi değerlendirilmiştir. İlk ara analizlerde umut verici CA-125 yanıtları görülmesine rağmen çalışmanın nihai sonuçlarında progresyonsuz veya toplam sağkalım avantajı gösterilememiştir.

Bu örnek hedefe yönelik tedavi araştırmalarında erken sonuçların neden temkinli yorumlanması gerektiğini göstermektedir.

BRD4 ve Epigenetik Hedefli Tedaviler

BRD4 gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesinde görev alan bromodomain proteinlerinden biridir. Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde BRD4 amplifikasyonu ve artmış aktivitesi tümör büyümesi, genomik instabilite, kemoterapi direnci ve metastazla ilişkili olabilir.

BET inhibitörleri BRD4 gibi bromodomain proteinlerinin transkripsiyon üzerindeki etkilerini azaltmayı amaçlar.

Preklinik modellerde BET inhibisyonunun tümör büyümesini azaltabileceği ve yumurtalık kanseri hücrelerinin platine duyarlılığını artırabileceği gösterilmiştir. Bununla birlikte klinik kullanım için etkinlik ve güvenliliğin daha ayrıntılı ortaya konması gerekmektedir.

p53 Hedefli Tedaviler

TP53 yüksek dereceli seröz tubo-ovaryan kanserin en karakteristik moleküler değişikliklerinden biridir. TP53 fonksiyonunun kaybı hücrenin DNA hasarı karşısındaki temel güvenlik mekanizmalarından birini ortadan kaldırır.

Bu nedenle mutant p53 fonksiyonunu yeniden düzeltmeye veya p53'ün oluşturduğu biyolojik bağımlılıkları hedeflemeye yönelik tedaviler geliştirilmiştir.

APR-246 gibi p53 reaktive edici bileşikler kemoterapiyle kombinasyon halinde erken faz çalışmalarda araştırılmıştır. ReACp53 gibi farklı moleküller ise mutant p53 proteinlerinin anormal agregasyonunu engelleyerek normal p53 özelliklerini yeniden kazandırmayı amaçlamaktadır.

Bu yaklaşımlar bilimsel açıdan ilgi çekici olsa da günümüzde rutin yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri tedavisinde standart değildir.

Yumurtalık Kanserinde Geleceğin Akıllı İlaçları

Yumurtalık kanseri moleküler açıdan son derece heterojen bir hastalıktır. Bu nedenle geleceğin tedavisinin tek bir “mucize akıllı ilaçtan” çok, doğru hastada doğru biyobelirtece göre seçilmiş farklı hedefe yönelik tedavilerin kullanılması olması daha olasıdır.

Yeni nesil antikor-ilaç konjugatları bu alanın en hızlı gelişen başlıklarından biridir. FRα hedefli mirvetuximabın başarısı, uygun hücre yüzeyi hedefi bulunduğunda sitotoksik bir ilacın tümöre daha seçici taşınabileceğini göstermiştir.

DNA hasar yanıtı da önemli araştırma alanlarından biri olmaya devam etmektedir. PARP direnci geliştiren tümörlerde ATR, WEE1, CHK veya başka DNA hasar yanıt proteinlerinin inhibisyonu yeni tedavi stratejileri oluşturabilir.

İmmünoterapinin etkinliğini artırabilmek için de daha doğru hasta seçimi gerekmektedir. Tek bir PD-L1 ölçümünün ötesinde tümör mikroçevresini, immün hücreleri ve moleküler özellikleri birlikte değerlendiren biyobelirteçlerin geliştirilmesi gerekebilir.

Metabolik tedaviler, tümör stroma hedefleri, bispesifik antikorlar, hücresel tedaviler, yeni ADC'ler ve gen tedavileri de araştırılmaya devam etmektedir.

Akıllı İlaçlar Kimlere Verilir?

Yumurtalık kanseri tanısı alan her hasta aynı akıllı ilacı kullanmaz. Hatta aynı evre ve aynı histolojik tipte iki hastanın hedefe yönelik tedavi planı farklı olabilir.

İlk olarak hastalığın histolojik tipi belirlenir. Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde BRCA ve HRD gibi DNA onarım biyobelirteçleri özellikle önemlidir. Platin dirençli hastalıkta FRα ekspresyonu gibi farklı biyobelirteçler tedavi seçimini etkileyebilir.

İkinci olarak hastalığın hangi aşamasında bulunulduğuna bakılır. Yeni tanı hastadaki idame tedavisi ile üçüncü kez nüks etmiş platin dirençli hastanın tedavi seçenekleri aynı değildir.

Üçüncü olarak hastanın daha önce aldığı tedaviler değerlendirilir. Platin tedavisine yanıt, daha önce bevacizumab veya PARP inhibitörü kullanılması ve bu tedavilere karşı gelişen yan etkiler yeni tedavi kararını etkileyebilir.

Son olarak hastanın genel sağlık durumu önemlidir. Kan basıncı, böbrek fonksiyonu, kemik iliği rezervi, bağırsak tutulumu, tromboz öyküsü ve başka hastalıklar hedefe yönelik tedavi seçiminde dikkate alınır.

Akıllı İlaç İçin Hangi Testler Yapılır?

Yumurtalık kanserinde hedefe yönelik tedavi planlanırken yapılabilecek testler kullanılacak ilaca göre değişir.

BRCA1 ve BRCA2 değerlendirmesi germline ve/veya tümör dokusundan somatik olarak yapılabilir. Germline test kalıtsal yatkınlık açısından bilgi verirken tümör testi kanser hücresinde sonradan oluşmuş BRCA değişikliklerini de gösterebilir.

HRD testi tümörün homolog rekombinasyon eksikliğine ait genomik izler taşıyıp taşımadığını değerlendirmeye çalışır. BRCA negatif olan bir tümör HRD pozitif olabilir.

Folat reseptör alfa hedefli tedavi düşünülüyorsa tümör dokusunda FRα ekspresyonunun immünohistokimyasal yöntemlerle değerlendirilmesi gerekebilir.

Daha geniş yeni nesil dizileme panelleri ise HER2, FGFR, PI3K, AKT veya başka moleküler değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Ancak geniş panelde bir mutasyon bulunması o değişikliğe yönelik bir ilacın yumurtalık kanserinde kesin olarak etkili olduğu anlamına gelmez. Sonuç klinik kanıt düzeyiyle birlikte yorumlanmalıdır.

Akıllı İlaçların Yan Etkileri Var mıdır?

Evet. Akıllı ilaç ifadesi bu tedavilerin yan etkisiz olduğu anlamına gelmez. Yan etkiler ilacın hedeflediği biyolojik mekanizmaya göre değişir.

PARP inhibitörlerinde bulantı, halsizlik, anemi, trombosit düşüklüğü ve nötropeni görülebilir. Uzun süreli kullanımda kan sayımlarının düzenli takip edilmesi gerekir. Nadir olmakla birlikte miyelodisplastik sendrom ve akut lösemi gibi ciddi hematolojik komplikasyonlar da bildirilmiştir.

Bevacizumabda hipertansiyon ve proteinüri önemli yan etkiler arasındadır. Ayrıca kanama, tromboz, yara iyileşmesinde bozulma ve nadiren bağırsak perforasyonu görülebilir.

Mirvetuximab gibi FRα hedefli antikor-ilaç konjugatlarında gözle ilişkili toksisiteler önemli olabilir. Bu nedenle tedavi süresince göz semptomları sorgulanabilir ve gerektiğinde oftalmolojik değerlendirme yapılabilir.

Tirozin kinaz inhibitörleri, immünoterapiler ve diğer hedefe yönelik ilaçların da kendi toksisite profilleri vardır. İmmünoterapide bağışıklık sisteminin normal organlara saldırması sonucunda tiroid, akciğer, bağırsak, karaciğer veya başka organlarda immün ilişkili yan etkiler gelişebilir.

Dolayısıyla tedavinin “akıllı” olması toksisitenin olmadığı anlamına gelmez. Amaç tümör biyolojisini daha seçici hedeflerken kabul edilebilir bir güvenlilik profili sağlamaktır.

Akıllı İlaç Ne Kadar Süre Kullanılır?

Akıllı ilaçların kullanım süresi ilaca, hastalığın evresine ve tedavinin amacına göre değişir. Bütün hedefe yönelik ilaçlar hastalık ilerleyene kadar sınırsız şekilde kullanılmaz.

İlk basamak PARP inhibitörü idamesinde klinik çalışmalarda belirli maksimum tedavi süreleri uygulanabilmiştir. Bazı hastalarda hastalık ilerlemesi veya kabul edilemeyen toksisite daha erken tedavinin kesilmesine neden olabilir.

Bevacizumabın ilk basamak kullanımında da kemoterapiyle başlanan ve belirlenmiş süre boyunca idame şeklinde devam eden protokoller bulunmaktadır.

Nüks hastalıkta kullanılan bazı hedefe yönelik tedaviler ise hastalık ilerleyene veya tolere edilemeyen yan etki oluşana kadar devam edebilir.

Doz azaltılması veya geçici tedavi arası verilmesi tedavinin başarısız olduğu anlamına gelmez. Özellikle uzun süre kullanılan oral hedefe yönelik ilaçlarda yan etkiye göre doz düzenlemeleri tedavinin güvenli şekilde sürdürülebilmesinin önemli bir parçasıdır.

Akıllı İlaçlar Nasıl Uygulanır?

Yumurtalık kanserinde kullanılan hedefe yönelik ilaçların uygulama şekilleri birbirinden farklıdır. Olaparib ve niraparib gibi PARP inhibitörleri ağızdan tablet veya kapsül şeklinde alınabilir.

Bevacizumab damar yoluyla belirli aralıklarla uygulanan monoklonal antikordur. Hastanın kemoterapi aldığı dönemde kemoterapiyle aynı tedavi programına dahil edilebilir ve daha sonra tek başına devam ettirilebilir.

Mirvetuximab soravtansine gibi antikor-ilaç konjugatları da damar yoluyla belirli aralıklarla uygulanır.

Dolayısıyla “akıllı ilaç” ifadesi yalnızca ağızdan kullanılan hap anlamına gelmez. Oral tablet, damar yoluyla verilen antikor veya antikor-ilaç konjugatı şeklinde farklı tedaviler bulunabilir.

Yumurtalık Kanserinde Akıllı İlaçların Tedavideki Yeri

Yumurtalık kanserinde hedefe yönelik tedaviler son yıllarda hastalığın yönetimini önemli ölçüde değiştirmiştir. Özellikle PARP inhibitörlerinin ve anjiyogenez hedefli tedavilerin geliştirilmesi, klasik cerrahi ve kemoterapi yaklaşımının yanına moleküler özelliklere dayanan yeni bir tedavi katmanı eklemiştir.

BRCA1 ve BRCA2 değişiklikleri ile homolog rekombinasyon eksikliğinin anlaşılması PARP inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Böylece tümörün DNA onarımındaki zayıflığı doğrudan tedavi hedefi haline gelmiştir.

VEGF ve anjiyogenezin hedeflenmesiyle bevacizumab ileri evre ve tekrarlayan yumurtalık kanserinde önemli bir tedavi seçeneği haline gelmiştir. Bu tedavi özellikle tümörün damar oluşturma kapasitesini ve damar geçirgenliğini etkileyerek klasik kemoterapiden farklı bir mekanizma kullanır.

Folat reseptör alfa hedefli mirvetuximab soravtansine ise yumurtalık kanserinde biyobelirteç seçimine dayanan yeni nesil hedefe yönelik tedavilerin önemli örneklerinden biridir. Platin dirençli hastalıkta FRα ekspresyonunun belirlenmesi, daha önce standart kemoterapi seçenekleriyle sınırlı olan bazı hastalarda yeni bir tedavi seçeneği oluşturmuştur.

Bununla birlikte araştırılan her moleküler hedef klinik başarıya dönüşmemiştir. EGFR inhibitörleri, PI3K-AKT-mTOR ilaçları, birçok tirozin kinaz inhibitörü ve tek ajan immünoterapi yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde beklenen yaygın başarıyı gösterememiştir. Bu durum tümör biyolojisinin karmaşıklığını ortaya koymaktadır.

Yumurtalık kanserinde gelecekteki gelişimin temelinin yalnızca daha fazla ilaç geliştirmek değil, hangi ilacın hangi hastada etkili olacağını daha doğru belirlemek olduğu söylenebilir. BRCA, HRD ve FRα bunun günümüzdeki en önemli örnekleridir. Yeni biyobelirteçlerin tanımlanmasıyla birlikte hedefe yönelik tedavilerin daha küçük fakat biyolojik olarak daha doğru seçilmiş hasta gruplarına yönelmesi beklenmektedir.

Bu nedenle yumurtalık kanserinde “akıllı ilaç var mı?” sorusunun tek kelimelik bir cevabı yoktur. Evet, yumurtalık kanserinde farklı hedefe yönelik ilaçlar bulunmaktadır. Ancak hangi tedavinin uygun olduğu tümörün histolojik ve moleküler özelliklerine, hastalığın yeni tanı veya nüks olmasına, platine duyarlılığına, daha önce uygulanan tedavilere ve hastanın genel sağlık durumuna bağlıdır.

Modern yumurtalık kanseri tedavisinde hedef artık yalnızca tümörün küçültülmesi değildir. Tümörün hangi biyolojik mekanizmalara bağımlı olduğunu anlamak, bu mekanizmalardaki zayıf noktaları belirlemek ve tedaviyi buna göre seçmek giderek daha önemli hale gelmektedir. Bu yaklaşım yumurtalık kanserinde kişiselleştirilmiş tedavinin temelini oluşturmaktadır.

Yumurtalık Kanserinde Akıllı İlaçlar Hakkında Sık Sorulan Sorular

Yumurtalık kanserinde akıllı ilaç var mı?

Evet. Yumurtalık kanserinde farklı hedefe yönelik tedaviler kullanılabilmektedir. PARP inhibitörleri, bevacizumab gibi anjiyogenez inhibitörleri ve uygun hastalarda folat reseptör alfa hedefli mirvetuximab soravtansine bunların önemli örnekleridir. Hangi ilacın uygun olduğu tümörün tipi, moleküler özellikleri, hastalığın evresi, daha önce uygulanan tedaviler ve hastanın genel durumuna göre belirlenir.

Akıllı ilaç nedir?

Akıllı ilaç günlük dilde kullanılan bir ifadedir. Tıbbi olarak çoğunlukla hedefe yönelik tedavi denir. Bu ilaçlar kanser hücresinin DNA onarım mekanizması, damar oluşturma sistemi, hücre yüzeyindeki belirli bir reseptör veya hücre büyümesini sağlayan sinyal yolları gibi belirli biyolojik özellikleri hedefler.

Akıllı ilaç kemoterapi midir?

Genellikle hayır. Hedefe yönelik ilaçların etki mekanizması klasik kemoterapiden farklıdır. Ancak yumurtalık kanserinde akıllı ilaçlar çoğu zaman kemoterapinin tamamen yerine geçmez. Kemoterapiyle birlikte, kemoterapi sonrasında idame tedavisi olarak veya tekrarlayan hastalıkta belirli koşullarda kullanılabilir.

Yumurtalık kanserinde akıllı ilaç her hastaya verilir mi?

Hayır. Her akıllı ilaç her yumurtalık kanseri hastası için uygun değildir. Tümörün histolojik tipi, BRCA ve HRD durumu, folat reseptör alfa ekspresyonu, platine duyarlılık, önceki tedaviler ve hastanın genel sağlık durumu ilaç seçiminde önemlidir.

Yumurtalık kanserinde hangi akıllı ilaçlar kullanılır?

Yumurtalık kanserinde kullanılan hedefe yönelik tedaviler arasında olaparib ve niraparib gibi PARP inhibitörleri, VEGF'yi hedefleyen bevacizumab ve uygun folat reseptör alfa pozitif hastalarda mirvetuximab soravtansine bulunur. Kullanılabilecek ilaç hastalığın klinik ve moleküler özelliklerine göre değişir.

PARP inhibitörü nedir?

PARP inhibitörleri kanser hücresindeki DNA onarım mekanizmalarından birini baskılayan hedefe yönelik ilaçlardır. Özellikle BRCA1 veya BRCA2 fonksiyon kaybı ya da homolog rekombinasyon eksikliği bulunan tümörlerde DNA hasarının onarılmasını daha da zorlaştırarak kanser hücresinin ölümüne katkıda bulunabilirler.

Yumurtalık kanserinde kullanılan PARP inhibitörleri hangileridir?

Olaparib, niraparib ve rucaparib yumurtalık kanserinde en fazla araştırılmış PARP inhibitörleri arasındadır. Bu ilaçların kullanım alanları hastalığın yeni tanı veya nüks olması, BRCA ve HRD durumu ve güncel tedavi endikasyonlarına göre farklılık gösterebilir.

BRCA pozitif yumurtalık kanserinde akıllı ilaç kullanılır mı?

BRCA1 veya BRCA2 patojenik değişikliği bulunan yumurtalık kanserlerinde PARP inhibitörleri özellikle önemli hedefe yönelik tedavilerdir. Ancak tedavi kararı yalnızca BRCA sonucuna göre verilmez. Hastalığın evresi, platin tedavisine yanıtı, daha önce alınan tedaviler ve güncel ilaç endikasyonları birlikte değerlendirilir.

BRCA negatif hastalarda PARP inhibitörü kullanılabilir mi?

Bazı klinik durumlarda kullanılabilir. BRCA mutasyonu bulunmayan bir tümör homolog rekombinasyon eksikliği yani HRD gösterebilir. PARP inhibitörlerinden beklenen faydanın büyüklüğü BRCA ve HRD durumuna göre değişebilir. Bu nedenle tedavi kararı hastanın moleküler ve klinik özellikleri birlikte değerlendirilerek verilir.

HRD pozitif olması akıllı ilaç tedavisini etkiler mi?

Evet. HRD pozitiflik tümörün homolog rekombinasyonla DNA onarımında bozukluk bulunduğunu düşündürür. Bu özellik özellikle PARP inhibitörlerinden beklenen yararın değerlendirilmesinde önemlidir. BRCA mutasyonu bulunmayan bazı tümörler de HRD pozitif olabilir.

Olaparib yumurtalık kanserinde ne için kullanılır?

Olaparib bir PARP inhibitörüdür ve özellikle uygun ileri evre yumurtalık kanseri hastalarında platin bazlı ilk tedaviye yanıt elde edildikten sonra idame tedavisi amacıyla kullanılabilir. BRCA mutasyonu ve bazı durumlarda HRD durumu tedaviden beklenen yararın değerlendirilmesinde önem taşır.

Niraparib yumurtalık kanserinde ne için kullanılır?

Niraparib de bir PARP inhibitörüdür. Platin bazlı tedaviye yanıt veren uygun hastalarda idame tedavisi amacıyla kullanılabilir. Tedaviden beklenen fayda özellikle BRCA ve HRD durumuna göre değişebilir ve kullanım kararı hastanın klinik özelliklerine göre verilir.

Bevacizumab akıllı ilaç mıdır?

Evet. Bevacizumab VEGF adı verilen damar oluşum faktörünü hedefleyen monoklonal bir antikordur. Tümörün yeni damar oluşturmasını ve damar geçirgenliğini etkileyerek çalışır. İlk tedavide veya tekrarlayan yumurtalık kanserinde kemoterapiyle birlikte ve bazı durumlarda idame tedavisi şeklinde kullanılabilir.

Bevacizumab karındaki sıvıyı azaltabilir mi?

Bazı yumurtalık kanseri hastalarında bevacizumab VEGF ve damar geçirgenliğini azaltarak asit oluşumunun kontrolüne katkıda bulunabilir. Ancak karında sıvı bulunan her hasta bevacizumab için uygun değildir ve özellikle bağırsak tutulumu ile gastrointestinal perforasyon riski değerlendirilmelidir.

Mirvetuximab soravtansine nedir?

Mirvetuximab soravtansine folat reseptör alfa hedefli bir antikor-ilaç konjugatıdır. Özellikle folat reseptör alfa ekspresyonu yüksek olan bazı platin dirençli yumurtalık kanseri hastalarında kullanılabilen hedefe yönelik bir tedavidir.

Folat reseptör alfa testi neden yapılır?

Folat reseptör alfa hedefli bir tedavinin uygun olup olmadığını değerlendirmek için tümör dokusunda FRα ekspresyonuna bakılabilir. Mirvetuximab soravtansine gibi tedavilerden yararlanabilmek için tümörün gerekli düzeyde folat reseptör alfa ekspresyonu göstermesi önemlidir.

Platin dirençli yumurtalık kanserinde akıllı ilaç kullanılabilir mi?

Evet. Platin dirençli hastalıkta hastanın daha önce aldığı tedavilere ve tümörün biyolojik özelliklerine göre hedefe yönelik seçenekler bulunabilir. Bevacizumab kemoterapiyle birlikte kullanılabilir ve folat reseptör alfa ekspresyonu yüksek uygun hastalarda mirvetuximab soravtansine önemli bir seçenektir.

Yumurtalık kanserinde immünoterapi kullanılır mı?

İmmünoterapi birçok kanserde önemli başarı sağlamasına rağmen epitelyal yumurtalık kanserinde tek başına genel etkinliği sınırlı kalmıştır. Bu nedenle tüm yumurtalık kanseri hastalarında rutin standart tedavi olarak kullanılmaz. Belirli biyobelirteçlerin bulunduğu hastalarda veya klinik araştırmalar kapsamında farklı immünoterapi yaklaşımları değerlendirilebilir.

Yumurtalık kanserinde akıllı ilaçlar hap şeklinde midir?

Bazıları ağızdan kullanılır, bazıları ise damar yoluyla uygulanır. Olaparib ve niraparib gibi PARP inhibitörleri ağızdan alınabilir. Bevacizumab ve mirvetuximab soravtansine ise damar yoluyla uygulanan tedavilerdir. Bu nedenle akıllı ilaç ifadesi yalnızca tablet tedavileri anlamına gelmez.

Akıllı ilaçların yan etkisi var mıdır?

Evet. Hedefe yönelik tedavilerin de yan etkileri olabilir. PARP inhibitörleri anemi, trombosit düşüklüğü, nötropeni, bulantı ve halsizliğe; bevacizumab hipertansiyon, proteinüri, kanama ve nadiren bağırsak perforasyonuna; mirvetuximab ise özellikle gözle ilişkili yan etkilere neden olabilir.

Akıllı ilaç saç döker mi?

Akıllı ilaçların yan etki profili klasik kemoterapiden farklıdır ve bütün hedefe yönelik tedaviler belirgin saç dökülmesine neden olmaz. Ancak yan etkiler kullanılan ilaca göre değişir. Bazı hedefe yönelik ilaçlar kemoterapiyle birlikte uygulandığında saç dökülmesi kemoterapi nedeniyle görülebilir.

Akıllı ilaç ne kadar süre kullanılır?

Kullanım süresi ilaca ve tedavinin amacına göre değişir. Bazı PARP inhibitörü idame tedavilerinin belirlenmiş maksimum kullanım süreleri olabilir. Bazı nüks tedavileri ise hastalık ilerleyene veya kabul edilemeyen yan etki gelişene kadar devam edebilir. Doz azaltılması veya geçici ara verilmesi de gerekebilir.

Akıllı ilaç kullanmak için genetik test gerekir mi?

Bazı hedefe yönelik tedaviler için genetik veya moleküler testler önemlidir. BRCA1 ve BRCA2 testleri ile HRD değerlendirmesi PARP inhibitörlerinin planlanmasında kullanılabilir. Folat reseptör alfa hedefli tedavi için ise genetik test yerine tümör dokusunda FRα ekspresyonu değerlendirilir.

Akıllı ilaç yumurtalık kanserini tamamen yok eder mi?

Akıllı ilaçların amacı hastalığı kontrol etmek, tedavi yanıtını uzatmak veya uygun hastalarda tümörün küçülmesini sağlamaktır. Hiçbir hedefe yönelik tedavinin her hastada kanseri kesin olarak ortadan kaldıracağı söylenemez. Tedavinin etkisi tümörün biyolojisine, hastalığın yaygınlığına ve tedaviye duyarlılığına göre değişir.

Akıllı ilaç işe yaramazsa başka tedavi seçeneği var mıdır?

Evet. Yumurtalık kanseri tedavisi yalnızca tek bir akıllı ilaca bağlı değildir. Hastalığın durumuna göre kemoterapi, farklı hedefe yönelik ilaçlar, cerrahi, klinik araştırmalar veya başka sistemik tedaviler değerlendirilebilir. Bir hedefe yönelik ilaca direnç gelişmesi bütün tedavi seçeneklerinin bittiği anlamına gelmez.

Akıllı ilaç yumurtalık kanserinde en iyi tedavi midir?

Tek başına böyle bir genelleme yapılamaz. Yumurtalık kanserinde en uygun tedavi hastalığın evresi, histolojik tipi, cerrahi sonucu, platin duyarlılığı, genetik ve moleküler özellikleri ile hastanın genel durumuna göre belirlenir. Akıllı ilaçlar modern tedavinin önemli bir parçasıdır ancak cerrahi ve kemoterapinin yerini her durumda almaz.