Yumurtalık Kanserinde Kemoterapi

Erken Evre Yumurtalık Kanserinde Sistemik Tedavi

Erken evre epitelyal yumurtalık kanserinde kemoterapi cerrahi tedavinin ardından sistemik tedavi gerekip gerekmediği; tümörün histolojik tipi, derecesi, hastalığın evresi ve cerrahi evrelemenin ne kadar kapsamlı yapıldığı birlikte değerlendirilerek belirlenir. Özellikle yüksek dereceli seröz ve yüksek dereceli endometrioid yumurtalık kanserlerinde ameliyat sonrası platin bazlı kemoterapi tedavinin önemli bir parçasıdır. Bununla birlikte erken evre hastalık tek bir grup değildir ve özellikle kapsamlı cerrahi evreleme yapılmış evre IA hastalarda adjuvan kemoterapinin sağlayacağı ek yarar konusunda diğer erken evre hastalara göre daha fazla tartışma bulunmaktadır.

1990'lı yılların sonlarında gerçekleştirilen randomize çalışmalarda, erken evre yumurtalık kanserinde kemoterapi platin bazlı kemoterapi uygulanması ile yalnızca izlem yaklaşımı karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalar, ameliyat sonrası platin bazlı kemoterapi alan hastalarda genel sağkalım açısından küçük ancak istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, erken evre yüksek dereceli epitelyal yumurtalık kanserinde adjuvan kemoterapinin tedavideki yerini güçlendirmiştir.

Bu nedenle günümüzde yüksek dereceli seröz veya yüksek dereceli endometrioid yumurtalık kanseri bulunan erken evre hastaların büyük bölümüne cerrahi sonrasında platin bazlı adjuvan kemoterapi önerilir. Burada adjuvan tedavinin amacı, cerrahi sonrasında görüntüleme veya muayene ile saptanabilir tümör bulunmasa bile geride kalmış olabilecek mikroskobik hastalığı tedavi etmek ve hastalığın tekrarlama olasılığını azaltmaktır.

Cerrahi Evrelemenin Kemoterapi Kararındaki Önemi

Erken evre yumurtalık kanserinde kemoterapi ameliyat sonrası kemoterapi kararını değerlendirirken hastanın ne kadar kapsamlı cerrahi evreleme geçirdiği özellikle önemlidir. Platin bazlı kemoterapinin yalnızca izlemle karşılaştırıldığı eski randomize çalışmaların önemli sınırlılıklarından biri, bu çalışmalardaki cerrahi evrelemenin günümüzde uygulanan kapsamlı cerrahi evreleme kadar ayrıntılı olmamasıdır.

Bir hastanın görüntüleme ve ameliyat sırasında erken evre olarak değerlendirilmesi, hastalığın gerçekten yalnızca yumurtalıkla sınırlı olduğunu her zaman garanti etmez. Peritoneal sitoloji, karın ve pelvisin sistematik eksplorasyonu, omentumun değerlendirilmesi, peritoneal biyopsiler ve lenf nodlarının uygun şekilde değerlendirilmesi hastalığın gerçek yaygınlığının belirlenmesine yardımcı olur. Bu nedenle kapsamlı cerrahi evreleme yapılmamış bir hasta ile bütün evreleme basamakları eksiksiz uygulanmış bir hastanın ameliyat sonrası nüks riski aynı şekilde değerlendirilmemelidir.

Kapsamlı cerrahi evreleme gerçekleştirildiğinde, gerçekten erken evrede olduğu doğrulanan hastalarda yalnızca cerrahi sonrasında görülen nüks oranı düşüktür. Bu durum özellikle evre IA hastalıkta kemoterapinin mutlak katkısının ne kadar olduğu konusunda tartışmaya neden olmaktadır. Dolayısıyla erken evre hastalıkta “yumurtalık kanseri tanısı konuldu, bu nedenle mutlaka kemoterapi verilmelidir” şeklinde bütün hastalara uygulanabilecek tek bir yaklaşım doğru değildir.

Evre IA Yumurtalık Kanserinde Kemoterapi

Evre IA hastalık, erken evre yumurtalık kanserinde kemoterapinin rolünün en fazla tartışıldığı gruplardan biridir. Özellikle kapsamlı cerrahi evreleme yapılmış ve hastalığın gerçekten evre IA olduğu doğrulanmış hastalarda cerrahi sonrasında nüks olasılığının düşük olması, kemoterapinin sağlayacağı ek yararın sorgulanmasına neden olmuştur.

Bu tartışmada cerrahi evrelemenin yeterliliği temel öneme sahiptir. Eğer hasta kapsamlı şekilde evrelenmemişse, görünürde evre IA olan hastalığın aslında daha ileri bir evreye sahip olma ihtimali tamamen dışlanamaz. Buna karşılık kapsamlı cerrahi evreleme yapılmış ve hastalığın gerçekten sınırlı olduğu gösterilmiş bir hastada durum farklıdır. Bu nedenle evre IA hastalıkta kemoterapi kararı değerlendirilirken cerrahinin kapsamı mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır.

Kapsamlı cerrahi evreleme yapılmış evre IA hastada adjuvan kemoterapi uygulanmasına karar verilirse yalnızca karboplatin kullanılması makul bir seçenek olarak kabul edilir. Böyle bir hastada karboplatin monoterapisi, platin bazlı adjuvan tedavi sağlarken kombinasyon tedavisinin ek ilaç yükünden kaçınma olanağı sunar.

Bununla birlikte evre IA hastalıkta klinik uygulamalar tamamen aynı değildir. Bazı klinisyenler bu hasta grubunda da karboplatin ve paklitaksel kombinasyonunu tercih etmektedir. Dolayısıyla kapsamlı evrelenmiş evre IA hastalıkta adjuvan kemoterapi uygulanacaksa karboplatin monoterapisi kullanılabilecek bir yaklaşım olmakla birlikte, karboplatin-paklitaksel kombinasyonu da bazı klinisyenler tarafından tercih edilmektedir.

Erken Evre Yüksek Dereceli Seröz ve Endometrioid Kanserde Kemoterapi

Evre IA dışındaki erken evre yüksek dereceli seröz ve yüksek dereceli endometrioid yumurtalık kanserlerinde kemoterapi karboplatin ve paklitaksel kombinasyonu önerilen temel sistemik tedavidir. Bu tümörlerde yüksek dereceli histoloji nedeniyle mikroskobik hastalık ve nüks riski dikkate alınarak cerrahi tedavinin platin ve taksan içeren adjuvan kemoterapiyle tamamlanması tercih edilir.

Standart kombinasyon tedavisinde karboplatin ile paklitaksel birlikte uygulanır. Özellikle evre IC-II hastalıkta genel olarak karboplatin AUC 5 veya AUC 6 ile paklitaksel 175 mg/m² üç haftada bir uygulanır ve toplam altı kür tedavi önerilir.

Bu nedenle erken evre hastalıkta kullanılan yumurtalık kanserinde kemoterapi rejimi değerlendirilirken evre IA ile diğer erken evre hastalıkları birbirinden ayırmak önemlidir. Kapsamlı cerrahi evreleme yapılmış seçilmiş evre IA hastalarda karboplatin monoterapisi düşünülebilirken, diğer erken evre yüksek dereceli seröz ve yüksek dereceli endometrioid kanserlerde karboplatin-paklitaksel kombinasyonu tercih edilir.

Erken Evre Yumurtalık Kanserinde Kaç Kür Kemoterapi Uygulanır?

Erken evre yüksek dereceli yumurtalık kanserinde kemoterapi yalnızca hangi kemoterapi ilaçlarının kullanılacağı değil, tedavinin kaç kür uygulanacağı da önemlidir. Bu konuda üç kür ile altı kür kemoterapiyi doğrudan karşılaştıran bir klinik çalışma yapılmıştır.

Üç kür ile altı kür tedavinin karşılaştırıldığı çalışmada, altı kür kemoterapi uygulanan hastalarda hastalığın tekrarlama oranının daha düşük olduğu görülmüştür. Bununla birlikte nüks oranındaki bu azalma genel sağkalım açısından anlamlı bir farklılığa dönüşmemiştir. Başka bir ifadeyle altı kür tedavi rekürrens açısından daha iyi sonuç göstermiş ancak üç kür yerine altı kür verilmesinin hastaların genel sağkalımını uzattığı gösterilememiştir.

Buna rağmen yüksek dereceli seröz ve yüksek dereceli endometrioid erken evre hastalıkta, özellikle evre IC-II hastalarda altı kür kombinasyon tedavisi standart yaklaşım olarak kabul edilir.

Bu hastalarda sık kullanılan tedavi şeması, karboplatinin AUC 5-6 dozunda ve paklitakselin 175 mg/m² dozunda üç haftada bir uygulanmasıdır. Bu tedavi toplam altı kür sürdürülür.

Dolayısıyla “erken evre yumurtalık kanserinde kaç kür kemoterapi gerekir?” sorusunun yanıtı hastalığın histolojik tipi ve evresinden bağımsız değildir. Özellikle yüksek dereceli seröz veya yüksek dereceli endometrioid evre IC-II hastalık söz konusu olduğunda altı kür karboplatin-paklitaksel kombinasyonu temel tedavi yaklaşımıdır.

Erken Evre Berrak Hücreli Yumurtalık Kanserinde Kemoterapi

<

Berrak hücreli yumurtalık kanseri, diğer epitelyal yumurtalık kanseri alt tiplerinden farklı klinik ve biyolojik özelliklere sahip bir tümördür. Bu tümörlerin önemli özelliklerinden biri, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserine kıyasla daha sık erken evrede, özellikle evre I hastalık olarak tanı almalarıdır. Bu nedenle berrak hücreli yumurtalık kanserinde erken evre hastalığın cerrahi ve sistemik tedavisinin nasıl planlanacağı klinik açıdan önemli bir konudur.

Erken evre berrak hücreli yumurtalık kanserinde kemoterapi ameliyat sonrası kemoterapinin rolü, yüksek dereceli seröz ve yüksek dereceli endometrioid yumurtalık kanserlerinde olduğu kadar net değildir. Bunun temel nedenlerinden biri berrak hücreli tümörlerin standart kemoterapiye intrinsik olarak daha dirençli olmalarıdır. Dolayısıyla diğer yüksek dereceli epitelyal yumurtalık kanserlerinde adjuvan kemoterapinin yeri daha belirgin iken, erken evre berrak hücreli kanserde tedavi kararı hastalığın evresine ve cerrahi evrelemenin yeterliliğine göre daha dikkatli değerlendirilir.

Cerrahi Evrelemenin Önemi

Berrak hücreli yumurtalık kanserinde ameliyat sonrası kemoterapi kararı verilirken en önemli noktalardan biri cerrahi evrelemenin ne kadar kapsamlı ve eksiksiz yapıldığıdır. Görünürde yumurtalıkla sınırlı bir tümörde cerrahi evreleme eksik bırakılmışsa hastalığın gerçek yaygınlığının olduğundan düşük değerlendirilmesi mümkündür. Bu nedenle adjuvan kemoterapinin gerekliliğini değerlendirirken yalnızca “evre I” tanımlaması yeterli değildir; hastanın tam olarak evrelenmiş olup olmadığı da göz önünde bulundurulmalıdır.

Kapsamlı cerrahi evreleme sonucunda gerçekten erken evrede olduğu doğrulanan bir hastada kemoterapinin sağlayacağı ek yarar ile daha ileri erken evre hastalıkta kemoterapiden beklenen yarar aynı değildir. Bu nedenle berrak hücreli kanserde erken evrenin kendi içerisinde de ayrım yapılması gerekir.

Evre IC2-IC3 ve Evre II Berrak Hücreli Yumurtalık Kanseri

Evre IC2, evre IC3 veya evre II berrak hücreli yumurtalık kanseri bulunan hastalara genel olarak ameliyat sonrası adjuvan kemoterapi önerilir. Bu hastalarda kullanılan temel sistemik tedavi karboplatin ve paklitaksel kombinasyonudur.

Dolayısıyla berrak hücreli histoloji standart kemoterapiye intrinsik olarak daha dirençli olmasına rağmen, evre IC2-IC3 ve evre II hastalıkta bu özellik kemoterapinin tamamen terk edilmesi anlamına gelmez. Bu evrelerde hastalığın tekrarlama riski dikkate alınarak cerrahi tedavinin karboplatin ve paklitaksel içeren adjuvan kemoterapiyle tamamlanması genel yaklaşımdır.

Burada kemoterapi kararının yalnızca histolojik tipe dayanmadığını tekrar vurgulamak gerekir. Berrak hücreli histoloji, hastalığın evresi ve gerçekleştirilen cerrahi evrelemenin yeterliliği birlikte değerlendirilerek adjuvan tedavi planlanır.

Daha Erken Evre Berrak Hücreli Yumurtalık Kanseri

Evre IC2-IC3 ve evre II hastalığın aksine, daha erken evredeki berrak hücreli yumurtalık kanserlerinde adjuvan kemoterapi zorunlu bir yaklaşım değildir. Bu hastalarda kemoterapi uygulanması opsiyonel olarak değerlendirilebilir.

Bu ayrım erken evre berrak hücreli yumurtalık kanserinin yönetiminde önemlidir. Bütün evre I berrak hücreli kanserleri tek bir grup olarak ele alıp tüm hastalara aynı şekilde kemoterapi uygulanması yerine, hastalığın alt evresi ve cerrahi evrelemenin yeterliliği dikkate alınmalıdır.

Özetle, erken evre berrak hücreli yumurtalık kanserinde adjuvan kemoterapi kararı hastalığın evresine göre değişmektedir. Evre IC2-IC3 ve evre II hastalarda genel olarak karboplatin ve paklitaksel kombinasyonu ile adjuvan kemoterapi uygulanırken, daha erken evrelerde kemoterapi isteğe bağlı bir tedavi seçeneğidir. Bu kararın temelinde hastalığın gerçek evresinin doğru belirlenmesi bulunduğundan, kapsamlı cerrahi evreleme tedavi planlamasının önemli bir parçasıdır.

İleri Evre Yumurtalık Kanserinde Sistemik Tedavi

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri hastalarının büyük bölümü tanı sırasında ileri evre hastalığa sahiptir. Bu nedenle sistemik kemoterapi, ileri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri tedavisinin temel bileşenlerinden biridir. Kemoterapinin cerrahiye göre hangi aşamada uygulanacağı ise hastanın başlangıçtaki durumuna ve seçilen cerrahi stratejiye göre değişir. Bazı hastalarda önce primer sitoredüktif cerrahi gerçekleştirilir ve kemoterapi ameliyat sonrasında uygulanır. Başlangıçta primer cerrahinin uygun olmadığı veya neoadjuvan yaklaşımın tercih edildiği hastalarda ise tedaviye kemoterapi ile başlanır ve cerrahi tedavi kemoterapinin belirli bir bölümünün tamamlanmasının ardından gerçekleştirilir.

Dolayısıyla ileri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde kemoterapi yalnızca ameliyat sonrasında kullanılan tamamlayıcı bir tedavi olarak düşünülmemelidir. Kemoterapi, primer cerrahi uygulanan hastalarda ameliyat sonrası sistemik tedavinin temelini oluştururken, neoadjuvan tedavi planlanan hastalarda cerrahiden önce başlayan ve cerrahi sonrasında devam eden bütüncül tedavi yaklaşımının bir parçasıdır.

İleri evre hastalıkta kemoterapinin zamanlaması değişebilmesine rağmen, standart sistemik tedavinin temelini uzun yıllardır platin ve taksan kombinasyonu oluşturmaktadır. Karboplatin ve paklitaksel kombinasyonu ileri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde hem primer cerrahi sonrasında hem de neoadjuvan kemoterapi yaklaşımında kullanılan temel kemoterapi rejimidir.

İleri Evre Yumurtalık Kanserinde Karboplatin ve Paklitaksel

İleri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde altı kür, üç haftada bir uygulanan karboplatin ve paklitaksel kombinasyonu 15 yılı aşkın süredir sistemik tedavinin temelini oluşturmaktadır. Bu rejimde iki kemoterapi ilacı birlikte uygulanır ve kürler üç haftalık aralıklarla tekrarlanır.

Karboplatin-paklitaksel kombinasyonunun uzun süredir standart tedavi olarak kullanılmasının yanında, tedavinin etkinliğini daha da artırabilmek amacıyla ilaçların farklı zamanlama ve uygulama şemaları da araştırılmıştır. Özellikle paklitakselin üç haftada bir uygulanması yerine daha düşük dozlarda haftalık uygulanmasının veya hem karboplatin hem de paklitakselin haftalık programlara bölünmesinin standart üç haftalık rejimden daha etkili olup olmayacağı değerlendirilmiştir.

Bu çalışmaların temelinde kemoterapi ilaçlarının yalnızca toplam dozunun değil, hangi sıklıkta uygulandığının da tedavinin etkinliğini etkileyebileceği düşüncesi bulunmaktadır. Bu nedenle standart üç haftalık karboplatin-paklitaksel rejimine alternatif olarak karboplatinin standart programda tutulduğu ancak paklitakselin haftalık uygulandığı rejimler ve her iki ilacın da haftalık uygulandığı tedavi programları araştırılmıştır.

Yumurtalık Kanserinde Haftalık ve Üç Haftalık Kemoterapi

İleri evre yumurtalık kanserinde haftalık kemoterapi uygulaması özellikle Japonya'da gerçekleştirilen bir çalışmanın başlangıçta olumlu sonuçlar bildirmesinin ardından önemli ölçüde ilgi görmüştür. Bu çalışmada haftalık paklitaksel içeren tedavi programından elde edilen yararlı sonuçlar, standart üç haftalık kemoterapi programının değiştirilmesinin tedavi sonuçlarını iyileştirip iyileştiremeyeceği sorusunu gündeme getirmiştir.

Bunun üzerine farklı kemoterapi programları daha ayrıntılı olarak değerlendirilmiştir. Bunlardan birinde karboplatin ile birlikte paklitaksel haftalık olarak uygulanmış, diğer yaklaşımlarda ise hem karboplatin hem de paklitaksel haftalık tedavi programlarına dönüştürülmüştür.

Ancak Japon çalışmasındaki başlangıçta umut verici sonuçlara rağmen, daha sonraki çalışmalar haftalık uygulama programlarının standart üç haftada bir uygulanan karboplatin-paklitaksel tedavisine üstün olduğunu gösterememiştir. Başka bir ifadeyle kemoterapiyi daha sık ve haftalık aralıklarla uygulamanın standart tedaviden daha iyi sonuç verdiği kanıtlanmamıştır.

Bu nedenle ileri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde standart yaklaşım altı kür karboplatin ve paklitakselin üç haftada bir uygulanması olmaya devam etmiştir. Haftalık paklitaksel veya her iki ilacın haftalık uygulanması gibi alternatif programların standart üç haftalık rejime üstünlüğü gösterilememiştir.

Bu nokta klinik açıdan önemlidir. Bir kemoterapi programının daha sık uygulanması, tek başına tedavinin daha etkili olduğu anlamına gelmez. Haftalık tedavi yaklaşımının teorik avantajları ve ilk çalışmalarda elde edilen olumlu sonuçlar bulunmasına rağmen, daha sonraki değerlendirmelerde standart üç haftalık tedaviye üstünlüğü ortaya konamamıştır.

Neoadjuvan Kemoterapi Sonrası Interval Sitoredüktif Cerrahi

İleri evre yumurtalık kanserinde başlangıç tedavisi olarak neoadjuvan kemoterapi tercih edildiğinde, sistemik tedavi ile cerrahinin zamanlamasının doğru planlanması gerekir. Bu yaklaşımda hasta önce platin bazlı kemoterapi alır ve ardından interval sitoredüktif cerrahi gerçekleştirilir.

Neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastalarda interval sitoredüktif cerrahi genel olarak üç kür kemoterapinin tamamlanmasının ardından yapılır. Dolayısıyla tedavinin neoadjuvan bölümünün amacı bütün kemoterapi kürlerini cerrahiden önce tamamlamak değildir. Standart yaklaşımda ilk üç kür kemoterapi sonrasında cerrahi uygulanır ve sistemik tedavinin kalan bölümü ameliyat sonrasında devam ettirilir.

Bu yaklaşım, ileri evre hastalığın tedavisinde kemoterapi ve cerrahinin birbirinden bağımsız iki tedavi olmadığını gösterir. Neoadjuvan kemoterapi ile başlanmasına karar verilen hastada cerrahinin tedavi planındaki yeri baştan düşünülür ve genellikle üçüncü kür sonrasında interval sitoredüktif cerrahi planlanır.

Neden Genellikle Üç Kür Sonrasında Cerrahi Yapılır?

Neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastalarda kemoterapi kürlerinin sayısını artırarak cerrahiyi daha ileri bir zamana ertelemenin tedavi sonuçlarını iyileştirip iyileştirmediği de değerlendirilmiştir. Ancak kemoterapi süresini uzatmanın daha iyi sonuç sağladığı gösterilememiştir.

Bu nedenle neoadjuvan kemoterapi planlanan hastalarda cerrahinin genel olarak üç kür sonrasında gerçekleştirilmesi yaklaşımı benimsenmiştir. Hasta ilk üç kür kemoterapiyi aldıktan sonra interval sitoredüktif cerrahi uygulanır ve daha sonra sistemik tedavi tamamlanır.

İleri Evre Yumurtalık Kanserinde Kemoterapi Kaç Kür Uygulanır?

İleri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde standart kemoterapi süresi toplam altı kürdür. Bu altı kürün cerrahiye göre dağılımı hastanın başlangıçta primer sitoredüktif cerrahiye mi yoksa neoadjuvan kemoterapiye mi yönlendirildiğine göre değişebilir.

Primer sitoredüktif cerrahi ile tedaviye başlanan hastalarda kemoterapi ameliyat sonrasında uygulanır. Neoadjuvan kemoterapi yaklaşımı seçildiğinde ise kemoterapi cerrahiden önce başlar; genel olarak üç kür kemoterapinin ardından interval sitoredüktif cerrahi gerçekleştirilir ve tedavi ameliyat sonrasında devam eder.

Burada önemli sorulardan biri, toplam altı kürlük standart tedavinin daha fazla kemoterapi verilerek uzatılmasının hastaların sonuçlarını iyileştirip iyileştirmediğidir. İleri evre yumurtalık kanserinde altı kürün üzerine çıkmanın tedavi sonuçlarını iyileştirdiği gösterilememiştir.

Bu durum farklı cerrahi zamanlamaları açısından da geçerlidir. Hastanın tedaviye primer kemoterapi ile başlaması, üçüncü kür sonrasında interval sitoredüktif cerrahi uygulanması veya cerrahinin altıncı kür sonrasına kadar ertelenerek gecikmiş sitoredüktif cerrahi şeklinde gerçekleştirilmesi durumlarında kemoterapi kür sayısını altının üzerine çıkarmanın sonuçları iyileştirdiği gösterilmemiştir.

Altı Kürden Fazla Kemoterapi Daha İyi Sonuç Sağlar mı?

Kemoterapiye yanıt alınan bir hastada daha fazla kür uygulamanın daha fazla yarar sağlayabileceği düşünülebilir. Ancak ileri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde tedaviyi standart altı kürün ötesine uzatmanın klinik sonuçları iyileştirdiği gösterilmemiştir.

Bu nedenle kemoterapi kür sayısının artırılması, tek başına tedavinin etkinliğini artıran bir strateji olarak kabul edilmez. Standart yaklaşım altı kürlük karboplatin-paklitaksel tedavisidir.

Benzer şekilde neoadjuvan tedavide cerrahiyi daha fazla kemoterapi verebilmek amacıyla geciktirmenin daha iyi sonuç sağlayacağı gösterilmiş değildir. Neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastalarda genel yaklaşım üçüncü kür sonrasında interval sitoredüktif cerrahinin gerçekleştirilmesidir.

Interval ve Gecikmiş Sitoredüktif Cerrahi Arasındaki Zamanlama

Neoadjuvan kemoterapi sonrasında üçüncü kürün ardından yapılan operasyon interval sitoredüktif cerrahi yaklaşımını oluşturur. Buna karşılık cerrahinin altı kür kemoterapi tamamlandıktan sonraya bırakılması gecikmiş sitoredüktif cerrahi olarak değerlendirilebilir.

Kemoterapi kürlerini artırarak veya cerrahiyi daha geç gerçekleştirerek toplam sistemik tedaviyi uzatmanın sonuçlarda iyileşme sağladığı gösterilmemiştir. Bu nedenle neoadjuvan tedavi alan hastalarda cerrahi zamanlaması yalnızca “daha fazla kemoterapi daha fazla tümör küçülmesi sağlayabilir” düşüncesiyle rutin olarak ertelenmemelidir.

Sonuç olarak ileri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde sistemik tedavinin temelini altı kür, üç haftada bir uygulanan karboplatin ve paklitaksel oluşturur. Haftalık paklitaksel veya her iki ilacın haftalık uygulanması standart üç haftalık tedaviye üstünlük göstermemiştir. Neoadjuvan kemoterapi tercih edilen hastalarda interval sitoredüktif cerrahi genel olarak üçüncü kür sonrasında gerçekleştirilir. Kemoterapiyi altı kürün üzerine uzatmanın veya cerrahiyi daha fazla kemoterapi uygulanması amacıyla geciktirmenin tedavi sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmemiştir.

İleri Evre Yumurtalık Kanserinde Bevacizumab Tedavisi

Bevacizumab, ileri evre epitelyal yumurtalık kanserinin ilk basamak sistemik tedavisinde kemoterapi ile birlikte ve ardından idame tedavisi şeklinde kullanılabilen biyolojik tedavilerden biridir. Bevacizumabın standart kemoterapiye eklenmesini değerlendiren klinik çalışmalarda temel yaklaşım, ilacın karboplatin ve paklitaksel içeren kemoterapiyle birlikte başlanması ve daha sonra belirli bir süre tek başına idame tedavisi olarak devam ettirilmesi olmuştur.

Bevacizumabın kemoterapiye eklenmesi ve sonrasında idame tedavisi olarak devam ettirilmesini değerlendiren randomize çalışmalar, bu yaklaşımın progresyonsuz sağkalımı uzatabildiğini göstermiştir. Başka bir ifadeyle bevacizumab kullanılan hastalarda hastalığın ilerlemesine veya tekrar etmesine kadar geçen süre uzayabilmektedir. Buna karşılık çalışmaların genel hasta popülasyonları değerlendirildiğinde progresyonsuz sağkalımdaki bu iyileşmenin genel sağkalım avantajına dönüştüğü gösterilememiştir.

Bu ayrım bevacizumab tedavisinin değerlendirilmesinde önemlidir. Bir tedavinin progresyonsuz sağkalımı uzatması ile hastaların genel sağkalımını uzatması aynı sonucu ifade etmez. Bevacizumab çalışmalarında bütün hastalar birlikte değerlendirildiğinde progresyonsuz sağkalım açısından yarar gösterilmiş, ancak genel sağkalım açısından anlamlı bir iyileşme ortaya konamamıştır.

Bununla birlikte ileri evre yumurtalık kanseri hastalarının tamamı aynı nüks riskine sahip değildir. Özellikle başlangıçta çok yaygın hastalığı bulunan, cerrahi sonrasında rezidüel tümör kalan veya evre IV hastalığı bulunan kadınlarda hastalığın tekrarlama riski daha yüksektir. Bevacizumab çalışmalarında gerçekleştirilen alt grup analizleri, ilacın genel sağkalım üzerindeki etkisinin bu yüksek riskli hastalarda farklı olabileceğini düşündürmüştür.

Bevacizumab: ICON7 ve GOG-218 Çalışmaları

İlk basamak yumurtalık kanseri tedavisinde bevacizumabın yerinin belirlenmesinde ICON7 ve GOG-218 çalışmaları önemli rol oynamıştır. Her iki çalışmada da bevacizumabın kemoterapiyle birlikte kullanılması ve daha sonra idame tedavisi şeklinde devam ettirilmesi değerlendirilmiştir. Çalışmaların genel sonuçları bevacizumabın progresyonsuz sağkalım açısından yarar sağlayabileceğini, ancak bütün çalışma popülasyonu değerlendirildiğinde genel sağkalım avantajının gösterilemediğini ortaya koymuştur.

Bununla birlikte daha sonra yapılan eksploratuvar alt grup analizlerinde özellikle hastalığın tekrar etme riski yüksek olan hastalar ayrıca değerlendirilmiştir. Bu analizler bevacizumabın yararının bütün ileri evre hastalarda aynı olmayabileceğini ve özellikle yüksek riskli hastaların tedaviden daha fazla yarar görebileceğini düşündürmüştür.

ICON7 Çalışmasında Yüksek Riskli Hastalar

ICON7 çalışmasının eksploratuvar alt grup analizinde nüks açısından yüksek risk taşıyan hastalar incelendiğinde genel sağkalım açısından bevacizumab lehine bir yarar olabileceği görülmüştür. Bu yüksek riskli grup içerisinde özellikle suboptimal sitoredüksiyon gerçekleştirilmiş evre IIIC hastalar ve evre IV hastalığı bulunan kadınlar yer almaktadır.

Suboptimal sitoredüksiyon, ameliyat sonrasında hastada rezidüel tümör kalması anlamına gelir. İleri evre yumurtalık kanserinde ameliyat sonrasında kalan rezidüel tümör miktarı önemli bir prognostik faktör olduğundan, bu hastalar tam makroskopik rezeksiyon gerçekleştirilebilen hastalara göre daha yüksek nüks riski taşırlar. ICON7 alt grup analizinde bevacizumabın genel sağkalım açısından potansiyel yararının özellikle bu yüksek riskli hasta grubunda ortaya çıkması klinik açıdan dikkat çekicidir.

Benzer şekilde evre IV hastalık da başlangıçtan itibaren daha yüksek riskli bir klinik tabloyu ifade eder. Dolayısıyla ICON7 çalışmasının sonuçları değerlendirilirken yalnızca bütün çalışma popülasyonundaki genel sağkalım sonucuna değil, yüksek riskli hasta grubundaki sonuçlara da dikkat edilmiştir.

GOG-218 Çalışmasında Yüksek Riskli Hastalar

GOG-218 çalışmasının eksploratuvar alt grup değerlendirmelerinde de benzer şekilde belirli yüksek riskli hastalarda bevacizumabın genel sağkalım açısından yarar sağlayabileceğine ilişkin bulgular elde edilmiştir. Bu çalışmada özellikle evre IV hastalığı bulunan hastalarda genel sağkalım avantajı olabileceği görülmüştür.

Bu nedenle bevacizumabın ilk basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken yalnızca “ileri evre yumurtalık kanseri var mı?” sorusu değil, hastanın nüks açısından ne kadar yüksek risk taşıdığı da önem kazanmıştır. Hastalığın evresi ve primer cerrahi sonrasında elde edilen sitoredüksiyon düzeyi bu risk değerlendirmesinde önemli unsurlardır.

Bevacizumab Kimlere Verilir?

Bevacizumab evre IIIB ve üzerindeki yumurtalık kanseri hastalarında kullanım için onaylanmış bir tedavidir. Bununla birlikte klinik uygulamada ilacın hangi hastalara verilmesi gerektiği konusunda bütün hekimler tamamen aynı yaklaşımı kullanmamaktadır.

Bevacizumabın genel çalışma popülasyonunda progresyonsuz sağkalımı iyileştirmesine rağmen genel sağkalımı iyileştirdiğinin gösterilememiş olması, buna karşılık yüksek riskli alt gruplarda genel sağkalım avantajı olabileceğine ilişkin bulgular elde edilmesi, tedavinin özellikle nüks riski yüksek hastalara yönlendirilmesi yaklaşımını ortaya çıkarmıştır.

Bu nedenle bazı klinisyenler bevacizumabı onay kapsamındaki tüm ileri evre hastalarda kullanmak yerine, tedaviyi daha yüksek risk taşıyan hastalarla sınırlandırmayı tercih etmektedir. Özellikle suboptimal sitoredüksiyon gerçekleştirilmiş ileri evre hastalık veya evre IV hastalık gibi özellikler bevacizumab tedavisinin düşünülmesinde önem kazanabilir.

Bu yaklaşım bevacizumabın etkisiz olduğu anlamına gelmez. Tam tersine, randomize çalışmalar progresyonsuz sağkalım yararını göstermiştir. Buradaki temel klinik soru, progresyonsuz sağkalım avantajından en fazla yararlanması beklenen hasta grubunun nasıl seçileceğidir.

Yumurtalık Kanserinde Bevacizumab Dozu ve Tedavi Süresi

İlk basamak yumurtalık kanseri tedavisinde bevacizumab için farklı klinik çalışmalarda farklı doz ve tedavi süreleri kullanılmıştır. Bu nedenle klinik uygulamada tek bir doz şeması yerine, çalışmalarda değerlendirilen iki temel yaklaşım bulunmaktadır.

Bunlardan biri bevacizumabın 15 mg/kg dozunda uygulanması ve tedavinin toplam 22 siklus sürdürülmesidir. Bu doz ruhsatlı tedavi şeması olarak kullanılabilir.

Diğer yaklaşım ICON7 çalışmasında kullanılan daha düşük dozlu bevacizumab rejimidir. Bu rejimde bevacizumab 7,5 mg/kg dozunda uygulanmış ve toplam 18 siklus devam ettirilmiştir.

Dolayısıyla ilk basamak ileri evre yumurtalık kanseri tedavisinde bevacizumab kullanılmasına karar verildiğinde 15 mg/kg dozunda 22 siklusluk ruhsatlı tedavi programı veya ICON7 çalışmasında kullanılan 7,5 mg/kg dozunda 18 siklusluk daha düşük dozlu program kullanılabilmektedir.

Bevacizumab tedavisinin yalnızca kemoterapi sırasında verilen birkaç dozdan oluşmadığını bilmek önemlidir. Klinik çalışmalardaki yaklaşım, bevacizumabın kemoterapi ile kombine edilmesi ve ardından kemoterapi tamamlandıktan sonra bevacizumabın tek başına idame tedavisi olarak sürdürülmesidir. Bu nedenle bevacizumab ileri evre yumurtalık kanserinde hem başlangıç kombinasyon tedavisinin hem de devam eden idame tedavisinin bir parçası olarak değerlendirilir.

Bevacizumab ve PARP İnhibitörü Arasında Tedavi Seçimi

İleri evre yumurtalık kanserinin ilk basamak tedavisi zaman içerisinde daha fazla seçenek içeren bir yapıya dönüşmüştür. PARP inhibitörlerinin ilk basamak tedavide giderek daha yaygın kullanılmaya başlanmasıyla birlikte, ameliyat ve platin bazlı kemoterapi sonrasında hangi idame tedavisinin seçileceği konusunda daha fazla karar verilmesi gerekmektedir.

Bevacizumabın ilk basamak tedavide kullanıldığı dönemde temel soru ilacın standart kemoterapiye eklenip eklenmeyeceği iken, PARP inhibitörlerinin kullanıma girmesiyle birlikte tedavi seçenekleri genişlemiştir. Böylece bevacizumabın hangi hastada kullanılacağı, PARP inhibitörünün hangi hastada tercih edileceği ve bevacizumabın ilk basamak yerine nüks döneminde kullanılması gibi farklı tedavi stratejileri gündeme gelmiştir.

Bu nedenle bevacizumabın ilk basamak tedavideki yeri artık tek başına değerlendirilmemektedir. İlk tedaviden sonra uygulanabilecek PARP inhibitörü seçeneklerinin bulunması, hastanın sonraki tedavi planının bir bütün olarak düşünülmesini gerektirir.

Bazı hastalarda bevacizumab ilk basamak tedavinin bir parçası olarak kullanılırken, bazı hastalarda ilk basamak tedavide PARP inhibitörlerinin kullanımına öncelik verilmesi ve bevacizumabın tekrarlayan yumurtalık kanseri döneminde kullanılmak üzere saklanması tercih edilebilir.

Dolayısıyla ilk basamak tedavide bevacizumab kullanılıp kullanılmayacağı kararı yalnızca ilacın progresyonsuz sağkalım üzerindeki etkisine göre verilmez. Hastanın nüks riski, uygulanabilecek idame tedavileri ve sonraki tedavi seçenekleri de sistemik tedavinin planlanmasında önem taşır.

Neoadjuvan Kemoterapi Sırasında Bevacizumab

Neoadjuvan kemoterapi alan ileri evre yumurtalık kanseri hastalarında bevacizumabın kullanımı ayrıca değerlendirilmelidir. Bu hastalarda tedaviye önce sistemik kemoterapi ile başlanır ve genellikle üç kür neoadjuvan kemoterapi sonrasında interval sitoredüktif cerrahi gerçekleştirilir. Dolayısıyla kemoterapi ile cerrahi birbirine yakın zamanlarda uygulanmaktadır.

Neoadjuvan kemoterapiye bevacizumab eklenmesinin daha başarılı bir sitoredüktif cerrahi elde edilmesini sağladığına ilişkin kanıt bulunmamaktadır. Başka bir ifadeyle bevacizumabın ameliyat öncesi kemoterapiye eklenmesinin, daha fazla hastada tam sitoredüksiyon yapılmasını veya cerrahinin başarısını artırdığı gösterilememiştir.

Bu durum bevacizumabın neoadjuvan tedavi sırasında rutin olarak kullanılmasını destekleyen önemli bir cerrahi avantaj bulunmadığını göstermektedir. Üstelik interval sitoredüktif cerrahi planlanan hastalarda bevacizumabın zamanlaması ayrıca önem taşır.

Interval Sitoredüktif Cerrahi Çevresinde Bevacizumab

Bevacizumab cerrahi çevresindeki dönemde kesilmesi gereken bir ilaçtır. Interval sitoredüktif cerrahi planlanan hastalarda ameliyattan önceki kemoterapi siklusunda bevacizumabın verilmemesi gerekir. Benzer şekilde cerrahiden sonraki ilk siklusta da bevacizumab kullanılmaması gerekir.

Bu durum neoadjuvan kemoterapi sırasında bevacizumab kullanımının pratik değerini de azaltmaktadır. Çünkü neoadjuvan tedavinin ardından cerrahi planlanıyorsa ilaç ameliyat öncesindeki siklusta kesilecek ve ameliyat sonrasındaki siklusta da uygulanmayacaktır.

Ayrıca neoadjuvan dönemde bevacizumab verilmesinin sitoredüktif cerrahinin başarı oranını artırdığı gösterilemediğinden, interval sitoredüksiyon uygulanacak hastalarda bevacizumabın cerrahi öncesinde başlanması yerine ameliyat sonrasında kullanılması sık tercih edilen bir yaklaşımdır.

Bu nedenle neoadjuvan kemoterapi ile tedaviye başlanan ve interval sitoredüktif cerrahi planlanan hastalarda bevacizumab çoğunlukla ameliyat sonrasındaki tedavi döneminde gündeme gelir.

Bevacizumab Tedavisinin İlk Basamaktaki Yeri

İleri evre epitelyal yumurtalık kanserinde bevacizumabın ilk basamak tedavideki yeri değerlendirilirken birkaç önemli noktanın birlikte ele alınması gerekir. Bevacizumabın kemoterapiyle birlikte başlanıp idame tedavisi olarak devam ettirilmesi progresyonsuz sağkalımı iyileştirmektedir; ancak bütün hastalar birlikte değerlendirildiğinde genel sağkalım avantajı gösterilememiştir.

Buna karşılık ICON7 ve GOG-218 çalışmalarının eksploratuvar alt grup analizleri, nüks açısından yüksek risk taşıyan belirli hastalarda genel sağkalım yararı olabileceğini düşündürmektedir. ICON7'de suboptimal sitoredüksiyon gerçekleştirilmiş evre IIIC veya evre IV hastalar, GOG-218'de ise özellikle evre IV hastalar bu açıdan dikkat çeken gruplardır.

Bu nedenle bevacizumab evre IIIB ve üzerindeki hastalıkta kullanım için onaylanmış olmasına rağmen, bazı klinisyenler ilacı özellikle daha yüksek riskli hasta grubunda kullanmayı tercih etmektedir.

Tedavi uygulanmasına karar verildiğinde 15 mg/kg dozunda 22 siklusluk ruhsatlı program veya ICON7 çalışmasında kullanılan 7,5 mg/kg dozunda 18 siklusluk program kullanılabilir.

PARP inhibitörlerinin ilk basamak tedavide giderek daha fazla kullanılması bevacizumabın konumunu da değiştirmiştir. Günümüzde ilk basamak tedavide birden fazla idame seçeneğinin bulunması nedeniyle bevacizumabın hangi aşamada kullanılacağı hastanın tüm tedavi stratejisi içerisinde değerlendirilmelidir. Bazı hastalarda ilk basamak tedavide kullanılırken, bazı hastalarda bevacizumabın nüks dönemindeki tedaviler için saklanması tercih edilebilir.

Neoadjuvan kemoterapi alan hastalarda ise bevacizumabın sitoredüktif cerrahinin başarı olasılığını artırdığı gösterilmemiştir. Ayrıca ilaç cerrahiden önceki ve sonraki sikluslarda uygulanamayacağından, interval sitoredüktif cerrahi geçiren hastalarda bevacizumabın ameliyat sonrasında başlanması sık kullanılan yaklaşımdır.

İleri Evre Yumurtalık Kanserinde PARP İnhibitörleri

PARP inhibitörleri, ileri evre yüksek dereceli epitelyal yumurtalık kanserinin tedavisinde özellikle idame tedavisi yaklaşımını önemli ölçüde değiştiren oral ilaçlardır. Bu ilaçların etkinliği, tümör hücresinin DNA hasarını onarma kapasitesiyle yakından ilişkilidir. Özellikle BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunan ya da homolog rekombinasyon yoluyla DNA onarımında yetersizlik gösteren tümörlerde PARP inhibitörlerinden elde edilen yarar belirgin şekilde artmaktadır.

PARP inhibitörlerinin etki mekanizmasını anlayabilmek için tümör hücresinin DNA hasarına karşı kullandığı onarım mekanizmalarını göz önünde bulundurmak gerekir. Hücrelerde DNA sürekli olarak çeşitli hasarlara maruz kalır ve oluşan bu hasarların onarılması hücrenin yaşamını sürdürebilmesi açısından önemlidir. PARP proteinleri özellikle DNA'daki tek zincir kırıklarının onarımında rol oynar. PARP inhibitörleri bu onarım mekanizmasını engelleyerek tek zincir DNA kırıklarının tamir edilmesini önler.

Tek zincir kırıkları yeterli şekilde onarılamadığında zaman içerisinde çift zincir DNA kırıklarının oluşmasına yol açabilir. Normal koşullarda hücre, çift zincir DNA kırıklarını homolog rekombinasyon adı verilen başka bir DNA onarım sistemi aracılığıyla onarabilir. Ancak homolog rekombinasyon mekanizması bozuk olan tümör hücrelerinde bu ikinci onarım yolu da yeterli şekilde çalışmaz.

Böylece PARP inhibisyonu sonucunda oluşan DNA hasarı, homolog rekombinasyon sistemi sağlam olan hücrelerde belirli ölçüde onarılabilirken, homolog rekombinasyon yetersizliği bulunan tümör hücrelerinde onarılamaz hale gelir. Birbiriyle ilişkili bu iki onarım yolunun aynı hücrede işlevsiz hale gelmesi tümör hücresinin yaşamını sürdürememesine neden olabilir. Bu mekanizma “sentetik letalite” olarak tanımlanır ve PARP inhibitörlerinin özellikle belirli moleküler özelliklere sahip yumurtalık kanserlerinde neden çok etkili olabildiğini açıklar.

BRCA Mutasyonu, HRD ve PARP İnhibitörleri Arasındaki İlişki

PARP inhibitörlerine duyarlılığın en belirgin olduğu tümörlerden bazıları BRCA1 veya BRCA2 genlerinde bozukluk bulunan yumurtalık kanserleridir. BRCA1 ve BRCA2, çift zincir DNA kırıklarının homolog rekombinasyon yoluyla onarılmasında önemli rol oynayan genlerdir. Bu genlerin fonksiyonunun kaybolması, tümör hücresinin çift zincir DNA hasarını etkili biçimde onarma kapasitesini azaltır.

BRCA1 veya BRCA2 fonksiyon kaybı farklı yollarla ortaya çıkabilir. Bazı hastalarda BRCA mutasyonu kalıtsal olarak bulunur. Bu durumda mutasyon germline olarak taşınmaktadır. Bazı hastalarda ise kalıtsal bir BRCA mutasyonu bulunmamasına rağmen tümörün gelişimi sırasında BRCA1 veya BRCA2 geninde somatik mutasyon ortaya çıkabilir. Dolayısıyla PARP inhibitörlerinden yararlanabilecek hastaların belirlenmesinde yalnızca kalıtsal mutasyonların değil, tümör içerisinde sonradan gelişen somatik BRCA mutasyonlarının da önemi vardır.

Ancak PARP inhibitörlerinin etkinliği yalnızca BRCA mutasyonu bulunan hastalarla sınırlı değildir. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunmayan bazı yumurtalık kanserlerinde de homolog rekombinasyon yoluyla DNA onarımı yeterince çalışmayabilir. Bu biyolojik durum homolog rekombinasyon yetersizliği, yani HRD olarak tanımlanır.

HRD, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserlerinin yaklaşık %50'sinde bulunmaktadır. Bu nedenle yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde PARP inhibitörü duyarlılığı açısından değerlendirilebilecek hasta grubu yalnızca BRCA mutasyonu taşıyan kadınlardan çok daha geniştir.

PARP inhibitörlerinden elde edilen yarar tümörün platin duyarlılığıyla da yakından ilişkilidir. Platin bazlı kemoterapiye duyarlı tümörlerde PARP inhibitörlerinden sağlanan yararın daha belirgin olması, platin duyarlılığı ile homolog rekombinasyon yolundaki bozukluklar arasındaki biyolojik ilişkiyi de desteklemektedir.

PARP İnhibitörlerinin İdame Tedavisindeki Yeri

PARP inhibitörlerinin idame tedavisindeki etkinliği ilk olarak tekrarlayan yumurtalık kanserinde gösterilmiştir. Başlangıçta en belirgin yarar BRCA mutasyonu bulunan ve platin bazlı kemoterapiye yanıt veren hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte daha sonraki çalışmalar PARP inhibitörlerinin etkisinin yalnızca BRCA mutasyonlu tümörlerle sınırlı olmadığını ortaya koymuştur.

BRCA mutasyonu bulunmayan, yani BRCA wild-type tümörlerde de platin bazlı kemoterapiye yanıt sonrasında PARP inhibitörü ile idame tedavisinden yarar sağlanabildiği gösterilmiştir. Ancak bu yararın büyüklüğü tümörün moleküler özelliklerine göre değişmektedir.

Bu nedenle PARP inhibitörü tedavisinde hastaları yalnızca “BRCA mutasyonu var” ve “BRCA mutasyonu yok” şeklinde iki gruba ayırmak yeterli değildir. BRCA mutasyonu bulunmayan tümörlerde HRD durumunun değerlendirilmesi, PARP inhibitörü idame tedavisinden beklenen yararın tahmin edilmesine yardımcı olabilir.

PARP inhibitörlerinin nüks hastalıktaki başarılı sonuçlarının ardından bu ilaçların yeni tanı almış ileri evre yumurtalık kanserinin ilk basamak tedavisindeki rolü araştırılmaya başlanmıştır. İlk basamak PARP inhibitörü çalışmaları ileri evre hastalığa odaklanmış ve başlangıçta özellikle BRCA mutasyonu bulunan tümörler değerlendirilmiştir.

SOLO1 Çalışması ve Olaparib İdame Tedavisi

İleri evre BRCA mutasyonlu yumurtalık kanserinde PARP inhibitörü idame tedavisinin önemini ortaya koyan temel çalışmalardan biri SOLO1 çalışmasıdır. Bu çalışmada evre III-IV yüksek dereceli yumurtalık kanseri bulunan ve ilk basamak cerrahi ile kemoterapi tedavisine yanıt veren hastalar değerlendirilmiştir.

Hastalar ilk basamak tedavilerini tamamladıktan sonra iki yıl süreyle olaparib veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Böylece olaparibin, ilk cerrahi ve kemoterapi sonrasında elde edilen yanıtın daha uzun süre korunmasını sağlayıp sağlamadığı araştırılmıştır.

SOLO1 çalışmasının uzun dönem sonuçları olaparib lehine belirgin bir progresyonsuz sağkalım avantajı göstermiştir. Beş yıllık takipte olaparib kullanan hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım 56 ay iken plasebo grubunda yalnızca 13,8 ay olmuştur.

Bu fark klinik açıdan oldukça büyüktür. İlk basamak tedaviye yanıt veren BRCA mutasyonlu ileri evre hastalarda iki yıllık olaparib idame tedavisi, hastalığın ilerlemesine kadar geçen sürenin belirgin şekilde uzamasıyla ilişkili bulunmuştur.

SOLO1 Çalışmasının 7 Yıllık Sağkalım Sonuçları

SOLO1 çalışmasının daha uzun dönem takibi, olaparib tedavisinin etkisinin yalnızca erken dönemdeki progresyonsuz sağkalım avantajıyla sınırlı olup olmadığı konusunda da önemli bilgiler sağlamıştır.

Yedi yıllık ara sağkalım değerlendirmesinde olaparib grubundaki hastaların %67'sinin hayatta olduğu bildirilmiştir. Plasebo grubunda ise bu oran %46,5 olmuştur.

Bu uzun dönem sonuçlar, BRCA mutasyonlu ileri evre yüksek dereceli yumurtalık kanserinde ilk basamak tedaviye yanıt sonrasında olaparib idamesinin önemini daha da güçlendirmiştir.

HRD Testleri ve PARP İnhibitörü Seçimi

SOLO1 çalışmasının ardından PARP inhibitörleri yalnızca BRCA mutasyonlu hastalarda değil, daha geniş ileri evre yumurtalık kanseri popülasyonlarında da araştırılmıştır. Dört ayrı çalışma, BRCA mutasyonu bulunan hastaların yanı sıra BRCA mutasyonu bulunmayan ve tümörleri homolog rekombinasyon yetersizliği açısından değerlendirilen hastaları da içermiştir.

Bu çalışmalarda tümörün HRD durumunu belirlemek amacıyla Myriad MyChoice veya FoundationOne CDX gibi testler kullanılmıştır. Böylece BRCA mutasyonu bulunmayan hastaların içerisinde de homolog rekombinasyon yetersizliği gösteren ve PARP inhibitörlerinden daha fazla yararlanabilecek bir grubun tanımlanması amaçlanmıştır.

Çalışmalar genel olarak değerlendirildiğinde PARP inhibitörlerinden en fazla yararlanan gruplardan birini BRCA mutasyonu bulunan hastalar oluşturmaktadır. Bunun yanında BRCA mutasyonu bulunmamasına rağmen HRD testi pozitif olan tümörlerde de belirgin bir tedavi yararı görülmektedir.

Buna karşılık BRCA mutasyonu bulunmayan ve HRD testi negatif olan hastalarda PARP inhibitörlerinin sağladığı yarar daha belirsizdir. Bu hasta grubunda farklı klinik çalışmaların sonuçları tamamen tutarlı değildir.

Dolayısıyla HRD testi yalnızca tümörün moleküler özelliklerini tanımlayan bir laboratuvar incelemesi değildir. Sonuç, özellikle BRCA wild-type hastalarda ilk basamak idame tedavisinin seçiminde klinik olarak önemli hale gelmiştir.

PARP İnhibitörlerinden En Fazla Kimler Yarar Görür?

PARP inhibitörleriyle yapılan ilk basamak çalışmalarının sonuçları değerlendirildiğinde tedaviden beklenen yararın tüm hastalarda aynı olmadığı görülmektedir. Moleküler özellikler PARP inhibitörlerinden elde edilen yararın büyüklüğünü önemli ölçüde etkilemektedir.

En belirgin yarar BRCA mutasyonu bulunan hastalarda görülmektedir. BRCA mutasyonu bulunmayan ancak HRD testi pozitif olan hastalar da PARP inhibitörlerinden önemli ölçüde yararlanabilmektedir. Buna karşılık BRCA wild-type ve HRD negatif hastalarda tedaviden elde edilen yarar daha sınırlı ve çalışmalar arasında daha değişkendir.

Bu nedenle ileri evre yüksek dereceli yumurtalık kanserinde ilk basamak tedavi tamamlandıktan sonra idame tedavisi planlanırken hastaları moleküler özelliklerine göre değerlendirmek giderek daha önemli hale gelmiştir.

Olaparib İdame Tedavisi

Avrupa Birliği'nde olaparib monoterapisi, BRCA mutasyonu bulunan ileri evre yumurtalık kanseri hastalarında ilk basamak tedavi sonrasında idame tedavisi olarak kullanılabilmektedir.

Olaparib monoterapisinin dozu 300 mg günde iki kezdir. Tedavi uygun hastalarda 24 aya kadar devam ettirilebilir.

Olaparibin ilk basamak idame tedavisindeki kullanımı yalnızca monoterapiyle sınırlı değildir. İlaç bevacizumab ile birlikte de kullanılabilir. Olaparib ve bevacizumab kombinasyonu özellikle BRCA mutasyonu bulunan veya HRD testi pozitif olan hastalarda önemli bir idame tedavisi seçeneğidir.

Niraparib İdame Tedavisi

Niraparib, ileri evre yüksek dereceli yumurtalık kanserinde ilk basamak tedavi sonrasında kullanılabilecek diğer PARP inhibitörlerinden biridir. Niraparib monoterapisi, cerrahi ve kemoterapi tamamlandıktan sonra tedaviye yanıtı bulunan yüksek dereceli hastalıkta idame tedavisi olarak kullanılabilir.

Niraparib tedavisinde başlangıç dozu hastanın vücut ağırlığı ve başlangıç trombosit sayısına göre belirlenir. Günlük doz 200 mg veya 300 mg olabilir.

Tedavi 36 aya kadar sürdürülebilir. Dolayısıyla niraparib ile olaparib arasında yalnızca hasta seçim kriterleri açısından değil, tedavinin uygulanma süresi açısından da farklılık bulunmaktadır.

Niraparibin önemli özelliklerinden biri, kullanımının yalnızca BRCA mutasyonu veya pozitif HRD testi bulunan hastalarla sınırlandırılmamış olmasıdır. Yüksek dereceli hastalığı bulunan ve cerrahi/kemoterapi sonunda yanıt elde edilen hastalarda monoterapi seçeneği olarak kullanılabilir.

Veliparib ve Rucaparibin İlk Basamak Tedavideki Yeri

PARP inhibitörü sınıfında olaparib ve niraparib dışında farklı ilaçlar da ilk basamak ileri evre yumurtalık kanseri tedavisinde araştırılmıştır. Bunlar arasında veliparib ve rucaparib bulunmaktadır.

Veliparib ve rucaparib ile yapılan klinik çalışmalar PARP inhibitörlerinin farklı hasta gruplarındaki etkinliği konusunda önemli bilgiler sağlamış olsa da Avrupa Birliği'nde bu iki ilaç için ilk basamak tedavide kullanım onayı bulunmamaktadır.

PAOLA-1 Çalışması: Olaparib ve Bevacizumab

PAOLA-1 çalışması, ileri evre yüksek dereceli seröz veya endometrioid epitelyal yumurtalık kanserinde olaparib ve bevacizumab kombinasyonunun idame tedavisindeki yerini değerlendirmiştir.

Çalışmaya evre III-IV yüksek dereceli seröz veya endometrioid epitelyal yumurtalık kanseri bulunan ve ilk basamak tedavi sonrasında tam veya kısmi yanıt elde edilen hastalar dahil edilmiştir.

Bir grupta olaparib 300 mg günde iki kez bevacizumab 15 mg/kg üç haftada bir ile birlikte uygulanırken, kontrol grubunda bevacizumab aynı dozda plasebo ile birlikte kullanılmıştır.

BRCA Mutasyonlu Hastalarda PAOLA-1 Sonuçları

Tümör BRCA mutasyonu bulunan hastalarda kontrol grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 21,7 ay iken olaparib ve bevacizumab grubunda 37,2 aya ulaşmıştır. Bu grupta hazard oranı 0,31 olarak bildirilmiştir.

BRCA mutasyonunun bulunmadığı genel grupta ise medyan progresyonsuz sağkalım kontrol kolunda 16 ay, olaparib-bevacizumab kolunda 18,9 ay olmuş ve hazard oranı 0,71 olarak bildirilmiştir.

HRD Pozitif Hastalarda PAOLA-1 Sonuçları

HRD pozitif ve BRCA mutasyonlu hastalarda kontrol grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 17,7 ay iken olaparib ve bevacizumab grubunda 37,2 ay olarak bildirilmiştir. Hazard oranı 0,33'tür.

Özellikle BRCA mutasyonu bulunmayan ancak HRD pozitif olan hastalar klinik açıdan önemlidir. Bu grupta bevacizumab içeren kontrol kolunda medyan progresyonsuz sağkalım 16,6 ay iken olaparib ve bevacizumab kombinasyonuyla 28,1 aya yükselmiştir. Hazard oranı 0,43 olarak bildirilmiştir.

Buna karşılık homolog rekombinasyon açısından yeterli olan veya HRD durumu bilinmeyen hastalarda fark oldukça sınırlı kalmıştır. Bu grupta medyan progresyonsuz sağkalım kontrol kolunda 16 ay, olaparib-bevacizumab kolunda 16,9 ay olmuş ve hazard oranı 0,92 olarak bildirilmiştir.

Bu sonuçlar PARP inhibitörü tedavisinden elde edilen yararın moleküler hasta seçimiyle ne kadar yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Özellikle BRCA mutasyonlu ve BRCA wild-type/HRD pozitif hastalarda belirgin yarar görülürken, HRD negatif veya bilinmeyen grupta aynı büyüklükte bir yarar görülmemiştir.

PAOLA-1 Genel Sağkalım Sonuçları

PAOLA-1 çalışmasının olaparib ve bevacizumab kombinasyonuna ilişkin genel sağkalım sonuçları, özellikle BRCA wild-type ancak HRD pozitif tümörü bulunan hastalar açısından önemlidir. Bu gruptaki genel sağkalım sonuçları, olaparib ve bevacizumab kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Bu nedenle BRCA mutasyonu bulunmaması PARP inhibitörü temelli idame tedavisinden yarar sağlanamayacağı anlamına gelmez. BRCA wild-type bir tümörde HRD pozitifliğinin gösterilmesi, olaparib ve bevacizumab kombinasyonunun seçiminde önemli bir biyobelirteçtir.

ATHENA-MONO Çalışması ve Rucaparib

ATHENA-MONO çalışmasında evre III-IV yüksek dereceli epitelyal yumurtalık kanseri bulunan ve ilk basamak tedavi sonrasında tam veya kısmi yanıt elde edilen hastalarda rucaparib idame tedavisi değerlendirilmiştir.

Hastalar rucaparib 600 mg günde iki kez veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Sonuçlar BRCA mutasyonu, HRD durumu ve tüm çalışma popülasyonu açısından ayrı ayrı değerlendirilmiştir.

HRD grubunda medyan progresyonsuz sağkalım kontrol kolunda 11,3 ay iken rucaparib grubunda 28,7 ay olmuş ve hazard oranı 0,47 olarak bildirilmiştir.

Intention-to-treat popülasyonunda medyan progresyonsuz sağkalım plasebo grubunda 9,2 ay, rucaparib grubunda 20,2 ay olmuş ve hazard oranı 0,52 olarak bulunmuştur.

BRCA mutasyonlu grupta kontrol kolunda medyan progresyonsuz sağkalım 14,7 ay iken rucaparib kolunda medyana henüz ulaşılamamış ve hazard oranı 0,40 olarak bildirilmiştir.

BRCA wild-type ancak HRD pozitif hastalarda kontrol grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 9,2 ay, rucaparib grubunda 20,3 ay olmuş ve hazard oranı 0,58 olarak bildirilmiştir.

BRCA wild-type ve homolog rekombinasyon açısından yeterli, yani HRP grubunda ise medyan progresyonsuz sağkalım kontrol kolunda 9,1 ay, rucaparib kolunda 12,1 ay olmuş ve hazard oranı 0,65 olarak bildirilmiştir.

PARP İnhibitörü Çalışmalarının Karşılaştırılması

PFS: Progresyonsuz sağkalım; HR: Hazard oranı; HRD: Homolog rekombinasyon yetersizliği; HRP: Homolog rekombinasyon açısından yeterli; ITT: Intention-to-treat; BRCA wild-type: BRCA mutasyonu saptanmayan tümör.

BRCA ve HRD Testlerinin Tedavi Planlamasındaki Önemi

PARP inhibitörü çalışmalarının sonuçları yüksek dereceli yumurtalık kanserinin klinik yönetiminde önemli değişikliklere yol açmıştır. Bunların başında BRCA mutasyon testinin rutin tedavi planlamasının bir parçası haline gelmesi gelmektedir.

BRCA mutasyonu tümör dokusunda, kanda veya her ikisinde araştırılabilir. BRCA durumunun belirlenmesi, PARP inhibitörü idame tedavisinden özellikle büyük yarar görmesi beklenen hasta grubunun tanımlanmasını sağlar.

Bu nedenle BRCA testi yalnızca kalıtsal kanser yatkınlığının araştırılması açısından önemli değildir. Sonuç aynı zamanda doğrudan tedavi seçimini etkileyebilen prediktif bir biyobelirteç işlevi görmektedir.

BRCA testine ek olarak HRD testlerinin kullanılabilirliği de giderek artmaktadır. HRD testlerinin maliyeti önemli bir sınırlama oluşturabilmekle birlikte yeni ve daha düşük maliyetli test yöntemlerinin geliştirilmesiyle bu değerlendirmelerin daha yaygın kullanılabilmesi mümkün hale gelmektedir.

HRD sonucunun özellikle BRCA mutasyonu bulunmayan hastalarda önemi büyüktür. BRCA wild-type bir tümör HRD pozitif olduğunda PARP inhibitörü temelli idame tedavisinden önemli yarar sağlanabilir. Bu nedenle HRD testi idame tedavisinin seçimini doğrudan etkileyebilir.

Moleküler Özelliklere Göre İdame Tedavisi Seçimi

İleri evre yüksek dereceli yumurtalık kanserinde idame tedavisi planlanırken hastalar moleküler özelliklerine göre üç temel grupta değerlendirilebilir: BRCA mutasyonu bulunan hastalar, BRCA wild-type ancak HRD pozitif hastalar ve BRCA wild-type/HRD negatif hastalar.

BRCA Mutasyonu Bulunan Hastalar

BRCA mutasyonu bulunan hastalar PARP inhibitörü tedavisinden en belirgin yararı gören gruptur. Bu hastalarda ilk basamak cerrahi ve platin bazlı kemoterapiye yanıt elde edilmesinin ardından PARP inhibitörü idame tedavisi önemli bir tedavi seçeneğidir.

Olaparib monoterapisi bu grupta kullanılabilir. Bunun yanında uygun hastalarda olaparib ve bevacizumab kombinasyonu da idame tedavisi seçeneğidir.

BRCA Wild-Type ve HRD Pozitif Hastalar

BRCA mutasyonu bulunmamasına rağmen HRD pozitif olan hastalar da PARP inhibitörü tedavisinden belirgin şekilde yararlanabilmektedir. PAOLA-1 sonuçları özellikle bu hasta grubunda olaparib ve bevacizumab kombinasyonunun önemini göstermiştir.

Bu nedenle BRCA testinin negatif olması PARP inhibitörü seçeneğinin ortadan kalktığı anlamına gelmez. BRCA wild-type hastalarda HRD durumunun bilinmesi tedavi seçeneklerinin daha doğru belirlenmesine yardımcı olur.

BRCA Wild-Type ve HRD Negatif Hastalar

BRCA mutasyonu bulunmayan ve HRD testi negatif olan hastalarda tedavi seçimi daha güçtür. PARP inhibitörlerinden elde edilen yarar bu grupta BRCA mutasyonlu veya HRD pozitif hastalara göre daha az belirgindir ve farklı çalışmaların sonuçları birbiriyle tamamen tutarlı değildir.

Bu hasta grubunda bevacizumab, niraparib veya herhangi bir idame tedavisi uygulanmadan takip seçenekleri değerlendirilebilir.

BRCA wild-type ve HRD negatif hastaların genel sonuçları diğer moleküler gruplara göre daha olumsuzdur. Bu nedenle bu hasta grubunda daha etkili tedavilerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır.

PRIMA Çalışması ve Niraparib

PRIMA çalışması niraparibin ilk basamak idame tedavisindeki rolünün değerlendirilmesinde önemli çalışmalardan biridir. Çalışmada özellikle BRCA mutasyonu bulunmayan ancak HRD pozitif olan hastalarda görülen progresyonsuz sağkalım yararı dikkat çekicidir.

PRIMA çalışmasının progresyonsuz sağkalım sonuçları, niraparibin ilk basamak tedaviye yanıt veren hastalarda idame tedavisi olarak kullanılmasını desteklemiştir. BRCA wild-type/HRD pozitif hasta grubundaki sonuçlar özellikle umut vericidir.

Genel sağkalım sonuçlarının ise bu değerlendirmede henüz beklenmekte olduğu belirtilmiştir. Dolayısıyla progresyonsuz sağkalım avantajının uzun dönem genel sağkalıma nasıl yansıyacağının belirlenmesi önem taşımaktadır.

İdame Tedavisi Alamayan Yumurtalık Kanseri Hastaları

İleri evre yumurtalık kanserinde PARP inhibitörleri ve bevacizumab gibi idame tedavilerinin seçenek haline gelmiş olması, bütün hastaların bu tedavilere ulaşabileceği anlamına gelmez.

Bazı yumurtalık kanseri hastaları tanı sırasında ileri yaş, kırılganlık veya eşlik eden tıbbi sorunlar nedeniyle standart ilk basamak tedavinin tamamını tolere edemeyecek durumdadır. Bu hastalar tam ilk basamak tedaviyi alamadıkları için daha sonra idame tedavisi için gerekli uygunluk kriterlerini de karşılamayabilirler.

Bu nedenle yeni tedavilerin geliştirilmesinde yalnızca standart cerrahi ve kemoterapiyi tamamlayabilecek performans durumundaki hastalara değil, daha kırılgan hasta gruplarına yönelik tedavi seçeneklerinin de geliştirilmesi önemlidir.

Primer Platin Dirençli Yumurtalık Kanseri

Yeni tanı almış yumurtalık kanseri hastalarının yaklaşık %15-20'sinde önemli bir başka sorun görülmektedir: primer platin direnci. Bu hastalarda tümör ilk basamak platin bazlı kemoterapiye yeterli yanıt vermez ve en azından parsiyel yanıt elde edilemez.

Bu hasta grubu mevcut tedavi seçeneklerinin en önemli karşılanmamış ihtiyaç alanlarından birini oluşturmaktadır. PARP inhibitörü idame tedavilerinin önemli bir bölümü ilk basamak platin bazlı tedaviye yanıt elde edilmesine dayanırken, primer platin dirençli hastalarda böyle bir yanıt oluşmamaktadır.

Dolayısıyla bu hastalarda yalnızca mevcut ilaçların farklı kombinasyonlarını kullanmak yeterli olmayabilir. Platin direncinin altında yatan tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması ve ilaç direncini aşabilecek yeni tedavilerin geliştirilmesi gerekmektedir.

İleri Evre Berrak Hücreli Yumurtalık Kanserinde Sistemik Tedavi

Primer platin direncinin önemli olduğu gruplardan biri ileri evre berrak hücreli yumurtalık kanseridir. Bu hastalar günümüzde daha sık görülen yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserine benzer sistemik tedavi yaklaşımlarıyla tedavi edilmektedir.

Ancak ileri evre berrak hücreli kanserlerde standart tedavilerle elde edilen sonuçlar yüksek dereceli seröz kanserde görülen sonuçlar kadar iyi değildir. Bevacizumab kullanılan veya kullanılmayan tedavi yaklaşımlarında da sonuçlar daha olumsuzdur.

Berrak hücreli yumurtalık kanserlerinde moleküler yapı da farklılık göstermektedir. Bu tümörlerin yalnızca çok küçük bir bölümünde BRCA mutasyonu veya homolog rekombinasyon yetersizliği bulunmaktadır.

Bu durum, BRCA mutasyonu ve HRD ile güçlü şekilde ilişkili PARP inhibitörü duyarlılığının ileri evre berrak hücreli kanserde neden daha sınırlı olabileceğini açıklayan önemli özelliklerden biridir. Bu nedenle ileri evre berrak hücreli yumurtalık kanseri, yeni ve daha etkili sistemik tedavilere ihtiyaç duyulan hasta gruplarından biridir.

Tekrarlayan Yumurtalık Kanserinde Sistemik Tedavi

Tekrarlayan yumurtalık kanserinin yönetimi, hastalığın tedavisindeki en güç klinik alanlardan biridir. İleri evre yumurtalık kanseri bulunan hastaların yaklaşık %70’inde hastalık zaman içerisinde tekrar eder ve nükslerin önemli bir bölümü tanıdan sonraki ilk 36 ay içinde ortaya çıkar. Bu nedenle ileri evre yumurtalık kanseri tedavisinde yalnızca ilk ameliyat ve ilk kemoterapi sürecinin planlanması yeterli değildir; hastalığın yeniden ortaya çıkması durumunda uygulanabilecek cerrahi ve sistemik tedavi seçeneklerinin de baştan itibaren bütüncül biçimde düşünülmesi gerekir.

Nüks hastalıkta tedavi seçenekleri temel olarak yeniden cerrahi ve sistemik tedaviden oluşur. Uygun hastalarda sekonder sitoredüktif cerrahi önemli bir seçenek olabilir. Ancak her nüks cerrahi için uygun değildir ve birçok hastada sistemik tedavi temel yaklaşımı oluşturur. Hangi tedavinin ne zaman başlanacağı, hangi ilaçların seçileceği ve bu ilaçların hangi sırayla kullanılacağı deneyim gerektiren kararlardır.

Nüks saptanması tek başına hemen tedavi başlanması gerektiği anlamına gelmez. Tedavi kararı verilirken hastanın semptomları, hastalığın vücuttaki yerleşimi, tümör yükü, lezyonların büyüklüğü ve hastalığın büyüme hızı dikkate alınmalıdır. Hastalık küçük hacimli ve yavaş seyirli olabilirken bazı hastalarda hızlı büyüyen, semptom oluşturan veya kritik anatomik bölgeleri etkileyen bir nüks söz konusu olabilir. Bu nedenle nüks hastalıkta sistemik tedavi kararı görüntüleme bulgularının yanı sıra klinik tabloya göre bireyselleştirilmelidir.

Tedavi başlanmasına karar verildiğinde ikinci basamakta platin bazlı kemoterapi çoğu hastada önemli bir seçenektir. Bununla birlikte platin kullanılıp kullanılmayacağına ilişkin yaklaşım zaman içerisinde değişmiştir. Geçmişte bu karar büyük ölçüde son platin tedavisinden sonra geçen süreye göre veriliyordu.

Platin Duyarlılığı ve Platin Dirençli Yumurtalık Kanseri

Nüks yumurtalık kanserinde uzun yıllar boyunca kullanılan klasik sınıflamada hastalar, son platin bazlı kemoterapi ile hastalığın tekrar etmesi arasında geçen süreye göre “platin duyarlı” veya “platin dirençli” olarak ayrılmıştır.

Son platin bazlı kemoterapinin tamamlanmasından sonraki altı ay içinde hastalığı tekrar eden tümörler geleneksel olarak platin dirençli kabul edilmiştir. Buna karşılık platin tedavisinin tamamlanmasından altı aydan daha uzun süre sonra nüks eden hastalık platin duyarlı olarak tanımlanmıştır.

Bu sınıflama klinik uygulamada uzun yıllar boyunca oldukça yaygın kullanılmış ve ikinci basamak kemoterapi seçiminde temel karar noktalarından biri olmuştur. Altı aydan daha uzun sürede nüks eden hastalarda platin bazlı tedaviye yeniden dönülmesi, altı aydan kısa sürede nüks eden hastalarda ise platin içermeyen tedavilere yönelinmesi geleneksel yaklaşımı oluşturmuştur.

Ancak yalnızca altı aylık zaman sınırına dayanan bu sınıflamanın tümörün gerçek platin duyarlılığını her zaman doğru biçimde yansıtmadığı anlaşılmıştır. Son platin tedavisinden sonraki altı ay içinde nüks eden bazı tümörler yeniden platin bazlı kemoterapi uygulandığında iyi yanıt verebilmektedir.

Dolayısıyla “altı aydan önce nüks etti, bu nedenle platin kesinlikle etkisizdir” şeklinde katı bir yaklaşım her hasta için doğru değildir. Nüksün zamanı önemli olmakla birlikte, platin duyarlılığını belirleyen tek unsur değildir.

Platin Dirençliliğini Gösteren Bir Test Var mı?

Yumurtalık kanserinde bir tümörün platin bazlı kemoterapiye kesin olarak dirençli olduğunu gösterebilecek biyokimyasal veya başka bir doğrulanmış test bulunmamaktadır. Bu nedenle platin direnci yalnızca bir laboratuvar testi ile önceden saptanabilen bir özellik değildir.

Platin duyarlılığının değerlendirilmesi büyük ölçüde hastanın önceki tedavilere verdiği klinik yanıt, hastalığın ne zaman ve nasıl tekrar ettiği ve yeni tedavi sırasında tümörün davranışı üzerinden yapılır.

Bu nokta özellikle altı aylık klasik sınırın neden tek başına yeterli olmadığını açıklar. Altı aydan daha kısa bir tedavisiz dönemde nüks gelişmiş olsa bile bazı hastaların tümörleri yeniden platin bazlı tedaviye yanıt verebilir. Bu nedenle platin tedavisinin tekrar kullanılıp kullanılmaması konusunda yalnızca zaman aralığına dayanan otomatik bir karar verilmemelidir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde Platin Ne Zaman Yeniden Kullanılır?

Platin bazlı kemoterapi yumurtalık kanserinde en aktif sistemik tedavilerden biridir. Bu nedenle platin tedavisinin yalnızca geleneksel altı aylık sınıflamaya dayanarak erken dönemde tamamen terk edilmesi uygun olmayabilir.

Platin bazlı tedavi, tümörün artık bu tedaviye açık biçimde yanıt vermediği gösterilene kadar yeniden kullanılabilecek önemli bir seçenektir. Buradaki temel yaklaşım, platin tedavisinin gerçekten başarısız olup olmadığının klinik olarak değerlendirilmesidir.

Örneğin daha önce platin tedavisine yanıt alınmış, hastalık sonrasında yeniden ortaya çıkmış ve hastanın klinik özellikleri yeniden platin kullanımına uygun görünüyorsa, nüksün altı aylık klasik sınırın biraz içinde gerçekleşmiş olması tek başına platin tedavisini dışlamak için yeterli olmayabilir.

Buna karşılık tümör platin bazlı kemoterapi uygulanırken ilerliyorsa veya hastalık tedavinin tamamlanmasından çok kısa süre sonra semptomatik biçimde hızla ilerliyorsa durum farklıdır. Bu hastalarda tümörün platine klinik olarak dirençli olduğu kabul edilir.

Gerçek Platin Dirençli Yumurtalık Kanseri

Platin dirençli hastalık tanımlanırken en önemli klinik durumlardan biri, tümörün aktif platin tedavisi sırasında progresyon göstermesidir. Hasta karboplatin veya başka bir platin bazlı rejim alırken görüntüleme veya klinik değerlendirmede hastalık ilerliyorsa, platinin artık etkin olmadığı kabul edilir.

Benzer şekilde platin tedavisinin tamamlanmasından kısa süre sonra hastalığın belirgin ve semptomatik biçimde ilerlemesi de platin direncini düşündürür. Bu hastalarda yeniden aynı tedavi yaklaşımını kullanmanın yararı sınırlı olacaktır.

Bu nedenle klinik olarak platin dirençli kabul edilen hastalarda tedavi stratejisi platin dışı sistemik tedavilere yönelir. Platin bazlı tedaviyi sürdürmek yerine farklı etki mekanizmalarına sahip kemoterapi ilaçları tercih edilir.

Eski Altı Ay Kuralı ve Klinik Yaklaşım

Nüks yumurtalık kanserinde platin duyarlılığının yalnızca altı aylık bir eşik üzerinden değerlendirilmesi kolay ve pratik bir sınıflama sağlamıştır. Ancak tümör biyolojisinin bu kadar kesin bir zaman sınırıyla iki gruba ayrılması mümkün değildir.

Bir hastada nüks beşinci ayda gelişirken başka bir hastada yedinci ayda ortaya çıkabilir. Bu iki hastayı yalnızca iki aylık fark nedeniyle tamamen farklı biyolojik hastalıklar gibi değerlendirmek her zaman doğru olmayabilir. Tümörün platin tedavisine verdiği önceki yanıt, yanıtın süresi, hastalığın büyüme hızı ve nüks sırasında ortaya çıkan semptomlar daha geniş bir klinik değerlendirme içerisinde ele alınmalıdır.

Bu nedenle platin duyarlılığı artık tek bir zaman noktasından ziyade daha sürekli bir özellik olarak değerlendirilebilir. Platin içermeyen süre uzadıkça yeniden platin tedavisinden yarar görme olasılığı genel olarak artar; ancak altı ayın altında kalan bütün hastalar otomatik olarak platin dirençli kabul edilmemelidir.

Bunun tersine, nüksün altı aydan sonra gelişmiş olması da her hastanın mutlaka platine iyi yanıt vereceğini garanti etmez. Önceki tedaviler, tümör biyolojisi ve klinik davranış birlikte değerlendirilmelidir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde Tedaviye Ne Zaman Başlanır?

Nüks yumurtalık kanserinde tedavinin zamanlaması önemli bir klinik karardır. Hastalığın tekrar ettiğinin gösterilmesi her zaman aynı gün veya aynı hafta içerisinde sistemik tedavi başlanması anlamına gelmez.

Tedavi gereksinimi değerlendirilirken hastanın semptomları temel faktörlerden biridir. Ağrı, karında şişkinlik, nefes darlığı, bağırsak veya idrar fonksiyonlarında bozulma gibi hastalıkla ilişkili yakınmalar varsa tedavi gereksinimi daha belirgin olabilir.

Hastalığın anatomik yerleşimi de önemlidir. Küçük ancak kritik bir anatomik bölgede bulunan tümör odağı, daha büyük fakat klinik olarak sorun oluşturmayan bir lezyondan daha acil tedavi gerektirebilir.

Tümörün büyüklüğü ve büyüme hızı da karar sürecinin bir parçasıdır. Seri görüntülemelerde hızlı büyüyen hastalık ile uzun süre çok az değişiklik gösteren hastalık aynı şekilde değerlendirilmez.

Bu nedenle nüks yumurtalık kanserinde tedavi kararı yalnızca tek bir görüntüleme raporuna veya tek bir laboratuvar değerine dayanmaz. Hastalığın klinik davranışı ve hastanın genel durumu birlikte değerlendirilir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde İkinci Basamak Tedavi Seçimi

Nüks hastalıkta sistemik tedavi başlanmasına karar verildiğinde ikinci basamak tedavinin seçimi hastanın önceki platin yanıtına göre şekillenir. Platin bazlı tedavinin halen etkili olabileceği düşünülen hastalarda yeniden platin içeren kemoterapi kullanılması genel yaklaşımdır.

Ancak platin tedavisi sırasında progresyon gösteren veya tedavinin hemen ardından belirgin semptomatik progresyon gelişen hastalarda platin dışı tedaviler tercih edilir.

Bu nedenle ikinci basamak tedavide temel soru yalnızca “nüks ne zaman oldu?” değildir. Daha doğru soru, “bu tümörün halen platin bazlı tedaviden yarar görme olasılığı var mı?” şeklindedir.

Bu değerlendirme yapılırken önceki platin tedavisine yanıtın derinliği, yanıtın ne kadar sürdüğü, tedavi bittikten sonra hastalığın nasıl tekrar ettiği ve nüks sırasında hastanın klinik durumu birlikte değerlendirilmelidir.

Sonuç olarak tekrarlayan yumurtalık kanserinde platin bazlı kemoterapi halen en aktif sistemik tedavilerden biridir ve açık biçimde başarısız olduğu gösterilene kadar yeniden kullanım seçeneği göz önünde bulundurulmalıdır. Gerçek platin direnci ise özellikle platin tedavisi sırasında progresyon veya tedavinin tamamlanmasından kısa süre sonra semptomatik progresyon gelişmesiyle daha anlamlı biçimde tanımlanabilir. Bu hastalarda tedavi platin dışı kemoterapi seçeneklerine yönlendirilir.

```html

Nüks Yumurtalık Kanserinde Platin Bazlı Tedavi

Tekrarlayan yumurtalık kanserinde platin bazlı kemoterapi, tümörün halen platine yanıt verme olasılığı bulunduğu sürece en önemli sistemik tedavi seçeneklerinden biridir. Nüks hastalıkta karboplatin tek başına kullanılabilmekle birlikte, karboplatinin başka bir sitotoksik ilaçla kombine edilmesi progresyonsuz sağkalım açısından daha etkili sonuçlar sağlamıştır.

Nüks yumurtalık kanserinde değerlendirilen başlıca platin bazlı kombinasyonlar arasında karboplatin ile paklitaksel, pegile lipozomal doksorubisin veya gemsitabin kombinasyonları yer alır. Bu kombinasyonların her biri klinik çalışmalarda karboplatin monoterapisi veya başka platin bazlı tedavi yaklaşımlarıyla karşılaştırılmış ve özellikle progresyonsuz sağkalım açısından önemli sonuçlar elde edilmiştir.

Bu nedenle nüks hastalıkta platin tedavisine yeniden dönülmesine karar verildiğinde ikinci soru hangi ilacın karboplatin ile kombine edileceğidir. Bu seçim yalnızca tümörün platin duyarlılığına göre yapılmaz. Hastanın daha önce kullandığı kemoterapiler, önceki tedavilere bağlı toksisiteler ve hastanın tedavi tercihleri de kombinasyon seçiminde önemlidir.

Örneğin daha önce paklitaksel kullanımı sırasında belirgin periferik nöropati gelişmiş bir hastada yeniden paklitaksel kullanılması daha az uygun olabilir. Benzer şekilde önceki tedavilerden kalan yan etkiler, hastanın günlük yaşamını etkileyen toksisiteler ve farklı kemoterapi rejimlerinin yan etki profilleri tedavi seçimini etkileyebilir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde Karboplatin Kombinasyonları

Platin bazlı kombinasyon tedavilerinin temel amacı, karboplatinin yumurtalık kanserindeki yüksek antitümör etkinliğini korurken ikinci bir aktif ilaç ekleyerek hastalık kontrol süresini uzatmaktır. Klinik çalışmalar karboplatin ile paklitaksel, pegile lipozomal doksorubisin veya gemsitabin kombinasyonlarının karboplatin monoterapisine göre progresyonsuz sağkalım açısından avantaj sağlayabildiğini göstermiştir.

Karboplatin ve Paklitaksel

Karboplatin-paklitaksel kombinasyonu yalnızca ilk basamak tedavinin değil, uygun hastalarda platin duyarlı nüks hastalığın da önemli tedavi seçeneklerinden biridir. Daha önce platin ve taksan tedavisine yanıt vermiş ve özellikle paklitaksele bağlı kalıcı toksisitesi bulunmayan hastalarda yeniden kullanılabilir.

Platin bazlı tedavinin paklitaksel ile kombinasyonunun değerlendirilmesi, nüks yumurtalık kanserinde kombinasyon kemoterapisinin tek ajan platine göre daha etkili olup olmadığı sorusuna yanıt veren önemli çalışmalardan birini oluşturmuştur. Bu çalışmalar progresyonsuz sağkalım açısından kombinasyon tedavisi lehine sonuçlar göstermiştir.

Karboplatin ve Gemsitabin

Gemsitabin, karboplatin ile birlikte nüks yumurtalık kanserinde kullanılan diğer aktif kemoterapi ilaçlarından biridir. Özellikle yeniden paklitaksel kullanmanın uygun olmadığı hastalarda alternatif bir platin kombinasyonu oluşturabilir.

Karboplatin-gemsitabin kombinasyonunun karboplatin monoterapisiyle karşılaştırıldığı çalışmalar, iki ilacın birlikte kullanılmasının progresyonsuz sağkalımı uzatabildiğini göstermiştir. Bu nedenle platin bazlı tedavi uygun olan nüks hastalarda karboplatin-gemsitabin kabul edilmiş kombinasyon seçeneklerinden biridir.

Karboplatin ve Pegile Lipozomal Doksorubisin

Pegile lipozomal doksorubisin, yani PLD, nüks yumurtalık kanserinde karboplatinle birlikte kullanılabilecek önemli ajanlardan biridir. Avrupa'da platin bazlı kombinasyon tedavileri arasında karboplatin-PLD sıklıkla tercih edilen rejimlerden biri haline gelmiştir.

Karboplatin-PLD kombinasyonu karboplatin-paklitaksel ile doğrudan karşılaştırılmış ve progresyonsuz sağkalım açısından karboplatin-PLD lehine sonuç elde edilmiştir. Buna karşılık bu progresyonsuz sağkalım avantajının genel sağkalım avantajına dönüştüğü gösterilememiştir.

Dolayısıyla iki rejim arasındaki seçim yalnızca etkinlik farkına göre yapılmaz. Hastanın daha önceki tedaviler sırasında yaşadığı toksisiteler ve tedavi tercihleri özellikle önemlidir. Önceden gelişmiş nöropati veya yeniden taksan kullanımını güçleştiren diğer sorunların bulunduğu hastalarda PLD içeren bir kombinasyon daha uygun olabilir.

Platin Duyarlı Nükste Hangi Kemoterapi Kombinasyonu Seçilir?

Nüks hastalıkta platin bazlı kombinasyonlardan birinin bütün hastalar için mutlak olarak en iyi olduğunu söylemek mümkün değildir. Karboplatin-paklitaksel, karboplatin-gemsitabin ve karboplatin-PLD aktif tedavi seçenekleridir ve seçim hastanın klinik özelliklerine göre yapılmalıdır.

Bu kararda daha önce kullanılan ilaçlar özellikle önemlidir. İlk basamak tedavide karboplatin ve paklitaksel almış bir hastada nüks geliştiğinde aynı kombinasyon yeniden kullanılabilir; ancak önceki paklitaksel tedavisinden kalan belirgin nöropati varsa farklı bir kombinasyona yönelmek daha uygun olabilir.

Benzer şekilde hastanın toleransı ve kendi tercihleri de önemlidir. Nüks yumurtalık kanserinde tedavi çoğu zaman tek bir kemoterapi hattından ibaret değildir. Hastalar hastalığın seyri boyunca birden fazla sistemik tedavi alabileceğinden, herhangi bir tedavi sırasında gelişen toksisite sonraki tedavi seçeneklerini doğrudan etkileyebilir.

Bu nedenle ikinci basamak tedavi seçimi yalnızca o andaki tümörü küçültmeye değil, hastanın daha sonraki tedavi seçeneklerini ve yaşam kalitesini korumaya da yönelik düşünülmelidir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde Bevacizumab ve Platin Bazlı Kemoterapi

Platin bazlı kemoterapinin etkinliğini artırmak amacıyla bevacizumab kemoterapiye eklenebilir. Bevacizumab kemoterapiyle birlikte başlandıktan sonra kemoterapinin tamamlanmasının ardından tek başına idame tedavisi şeklinde hastalık progresyonuna kadar sürdürülebilir.

Nüks yumurtalık kanserinde bu yaklaşımın yararı ilk olarak karboplatin, gemsitabin ve bevacizumab kombinasyonunu değerlendiren OCEANS çalışmasında gösterilmiştir. Bevacizumabın platin bazlı kombinasyona eklenmesi progresyonsuz sağkalımı uzatmıştır.

Daha sonra farklı platin kombinasyonlarının bevacizumab ile birlikte kullanımı da değerlendirilmiştir. OVAR 2.21 çalışmasında bevacizumab içeren karboplatin-PLD kombinasyonu bevacizumab içeren karboplatin-gemsitabin rejimiyle karşılaştırılmıştır.

Bu çalışmada PLD içeren kombinasyon progresyonsuz sağkalım açısından daha iyi sonuç göstermiştir. Buna karşılık bu avantajın genel sağkalıma yansıdığı gösterilememiştir.

Bevacizumabın nüks hastalıkta kullanılabilmesi, daha önce bu ilacın kullanılıp kullanılmadığıyla da ilişkilidir. Bevacizumabın ruhsatlandırılmış ikinci basamak kullanımı, ilacın daha önce verilmemiş olduğu hastalar açısından değerlendirilmiştir. Bu nedenle ilk basamak tedavide bevacizumab kullanılıp kullanılmadığı, nüks dönemindeki tedavi seçeneklerini etkileyebilir.

Platin Bazlı Kemoterapi Sonrası PARP İnhibitörü İdamesi

Nüks yumurtalık kanserinde platin bazlı kemoterapiye yeniden yanıt alınsa bile bu yanıt çoğu zaman kalıcı değildir. Hastalık bir süre kontrol altında tutulduktan sonra yeniden ilerleyebilir. Bu nedenle platin bazlı kemoterapiyle elde edilen yanıtın daha uzun süre korunup korunamayacağı önemli bir tedavi hedefi haline gelmiştir.

Bu amaçla platin bazlı kemoterapi tamamlandıktan sonra PARP inhibitörlerinin idame tedavisi olarak kullanılması araştırılmıştır. Olaparib, niraparib ve rucaparib ile gerçekleştirilen çalışmalar, platin bazlı tedaviye yanıt veren nüks yumurtalık kanseri hastalarında PARP inhibitörü idamesinin progresyonsuz sağkalımı belirgin şekilde uzatabileceğini göstermiştir.

PARP inhibitörü çalışmalarının kontrol kollarında hastalığın yeniden ilerlemesine kadar geçen medyan süre birbirine oldukça benzer şekilde yaklaşık 5,5 ay civarında olmuştur. Buna karşılık PARP inhibitörü kullanılan hastalarda progresyonsuz sağkalım anlamlı ölçüde uzamıştır.

Bu yararın büyüklüğü tümörün moleküler özelliklerine göre değişmektedir. En belirgin progresyonsuz sağkalım avantajı BRCA mutasyonu bulunan hastalarda görülmüştür. Bununla birlikte BRCA mutasyonu bulunmayan tümörlerde de PARP inhibitörü idamesi ile anlamlı progresyonsuz sağkalım yararı gösterilmiştir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde BRCA Durumu ve PARP İdamesi

BRCA mutasyonu, nüks yumurtalık kanserinde PARP inhibitörlerinden elde edilecek yararın büyüklüğünü belirleyen en önemli biyolojik özelliklerden biridir. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunan tümörlerde homolog rekombinasyon yoluyla DNA onarımı bozulduğu için PARP inhibitörlerine duyarlılık daha belirgindir.

Bu nedenle platin bazlı kemoterapiye yanıt veren BRCA mutasyonlu nüks hastalarda olaparib, niraparib veya rucaparib gibi PARP inhibitörleriyle idame tedavisi progresyonsuz sağkalımın belirgin şekilde uzamasını sağlamıştır.

Ancak klinik çalışmaların önemli sonuçlarından biri, yararın yalnızca BRCA mutasyonu bulunan hastalarla sınırlı olmamasıdır. BRCA mutasyonu bulunmayan ancak platin bazlı kemoterapiye yanıt veren bazı hastalarda da PARP inhibitörü idamesi progresyonsuz sağkalımı uzatmıştır.

Bu sonuçlar sonucunda PARP inhibitörlerinin nüks hastalıktaki kullanım alanı başlangıçta yalnızca BRCA mutasyonlu hastalarla sınırlı kalmamış, platin bazlı tedaviye yanıt veren daha geniş hasta gruplarına doğru genişlemiştir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde PARP İnhibitörü Çalışmaları

Nüks yumurtalık kanserinde PARP inhibitörü idame tedavisinin etkinliğini gösteren çalışmalar arasında olaparib, niraparib ve rucaparib ile gerçekleştirilen randomize çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmaların ortak özelliği, platin bazlı kemoterapiye yanıt elde edilmiş hastalarda kemoterapi tamamlandıktan sonra PARP inhibitörünün idame tedavisi olarak kullanılmasıdır.

Çalışmalarda plasebo veya kontrol gruplarında hastalığın yeniden ilerlemesine kadar geçen süre görece kısa kalırken, PARP inhibitörü kullanılan gruplarda progresyonsuz sağkalım belirgin şekilde uzamıştır. Yararlanma düzeyi özellikle BRCA mutasyonlu hastalarda en yüksek olmakla birlikte, BRCA mutasyonu bulunmayan gruplarda da istatistiksel olarak anlamlı progresyonsuz sağkalım avantajları görülmüştür.

Bu veriler sonucunda olaparib, niraparib ve rucaparib platin bazlı kemoterapiye yanıt veren nüks yumurtalık kanseri hastalarında idame tedavisi seçenekleri olarak kullanıma girmiştir.

PARP İnhibitörleri Genel Sağkalımı Uzatır mı?

PARP inhibitörlerinin progresyonsuz sağkalım üzerindeki etkisi klinik çalışmalarda oldukça belirgin olmuştur. Buna karşılık bu tedavilerin genel sağkalımı uzattığını göstermek daha güç olmuştur.

Bunun birkaç nedeni olabilir. PARP inhibitörü çalışmalarında kontrol grubunda yer alan bazı hastalar hastalık ilerledikten sonra başka bir aşamada PARP inhibitörü kullanabilmiştir. Bu çapraz geçiş, yani crossover, iki çalışma kolu arasındaki genel sağkalım farkını azaltabilir.

Ayrıca yumurtalık kanseri hastaları ilk progresyon sonrasında uzun süre yaşayabilir ve birden fazla sonraki tedavi alabilir. Hastalık ilerledikten sonraki uzun sağkalım süresi ve sonradan kullanılan çok sayıda tedavi, ilk idame tedavisinin genel sağkalım üzerindeki bağımsız etkisinin gösterilmesini zorlaştırabilir.

Bu nedenle PARP inhibitörlerinde progresyonsuz sağkalım avantajının gösterilmiş olması ile genel sağkalım avantajının aynı derecede açık biçimde ortaya konamamış olması birlikte değerlendirilmelidir.

İlk Basamak PARP Kullanımı Nüks Tedavisini Nasıl Değiştirdi?

PARP inhibitörlerinin ilk olarak nüks yumurtalık kanserinde idame tedavisi olarak kullanılması, ikinci basamak tedavide önemli bir değişiklik yaratmıştı. Ancak daha sonra olaparib, niraparib ve diğer PARP inhibitörü stratejilerinin ilk basamak ileri evre hastalığa taşınması, nüks dönemindeki tedavi yaklaşımını yeniden değiştirmiştir.

Bir hasta ilk basamak tedaviden sonra zaten PARP inhibitörü kullandıysa, nüks geliştiğinde aynı tedavi sınıfının yeniden kullanılması konusu ortaya çıkar. İlk basamak PARP inhibitörü kullanımının yaygınlaşması nedeniyle artık nüks yumurtalık kanserinde PARP inhibitörü idamesi kararı verilirken hastanın daha önce PARP inhibitörü kullanıp kullanmadığı mutlaka dikkate alınmalıdır.

PARP inhibitörlerinin ilk basamakta kullanılması, ikinci basamak tedavide daha önce mevcut olan “platin tedavisine yanıt aldıktan sonra PARP inhibitörü idamesine geçme” seçeneğinin birçok hastada zaten kullanılmış olması anlamına gelir.

Bu nedenle nüks hastalıkta tedavi planı yalnızca mevcut nüksün özelliklerine göre değil, hastanın ilk basamakta hangi idame tedavisini aldığına göre de şekillenmektedir.

PARP İnhibitörünün Yeniden Kullanımı

PARP inhibitörleri ilk basamak tedavide giderek daha fazla kullanıldıkça, hastalık tekrar ettiğinde PARP inhibitörünün yeniden kullanılıp kullanılamayacağı önemli bir klinik sorun haline gelmiştir.

PARP inhibitörü tedavisinin ilk basamakta kullanılmış olduğu hastalarda nüks döneminde yeniden PARP inhibitörü kullanımına ilişkin seçenekler sınırlıdır. Bu nedenle daha önce PARP inhibitörü kullanmış bir hastanın nüks tedavisi, PARP inhibitörü hiç almamış bir hastadan farklı şekilde planlanmalıdır.

Bu durum ilk basamak tedavinin yalnızca o dönemdeki hastalık kontrolünü değil, gelecekte kullanılabilecek tedavi seçeneklerini de etkilediğini göstermektedir.

PARP ve Bevacizumab Kullanmamış Nüks Hastalarda İdame Tedavisi Seçimi

İlk basamak tedavide ne PARP inhibitörü ne de bevacizumab kullanmış bir hastada platin bazlı ikinci basamak kemoterapiye yanıt elde edildiğinde birden fazla idame tedavisi seçeneği gündeme gelebilir.

Bu hastalarda kemoterapi sonrasında PARP inhibitörü idamesi veya bevacizumab içeren bir yaklaşım arasında seçim yapılması gerekebilir. Seçim hastanın tümör özelliklerine, semptomlarına ve klinik durumuna göre yapılmalıdır.

PARP inhibitörlerinden elde edilen yararın özellikle BRCA mutasyonlu hastalarda daha büyük olması, tümörün moleküler özelliklerini önemli hale getirir. Buna karşılık belirgin semptomatik hastalığı bulunan bazı hastalarda bevacizumabın tümör yanıtını artırma ve daha hızlı hastalık kontrolü sağlama potansiyeli ön plana çıkabilir.

Asit veya Plevral Efüzyon Bulunan Nüks Hastalarda Bevacizumab

Nüks yumurtalık kanserinde bazı hastalar belirgin semptomlarla başvurur. Özellikle yaygın peritoneal hastalığa bağlı asit veya plevral hastalığa bağlı plevral efüzyon gelişmesi, hastanın günlük yaşamını ve genel durumunu ciddi şekilde etkileyebilir.

Bu hastalarda tedavinin amacı yalnızca uzun vadeli hastalık kontrolü değildir. Aynı zamanda tümör yükünü mümkün olduğunca hızlı azaltmak ve hastalığa bağlı semptomları kontrol altına almak gerekir.

Belirgin asiti bulunan hastalarda abdominal distansiyon, erken doyma, iştahsızlık, hareket kısıtlılığı ve nefes darlığı gelişebilir. Plevral efüzyon ise özellikle nefes darlığı ve fiziksel kapasitede azalma gibi önemli semptomlara yol açabilir.

Bu nedenle semptomatik hastalarda, özellikle asit veya plevral efüzyon bulunanlarda, bevacizumabın kemoterapiye eklenmesi sıklıkla tercih edilir. Amaç kemoterapiye verilen tümör yanıtını artırmak ve hastalığın daha hızlı kontrol altına alınmasını sağlamaktır.

Bu yaklaşım idame tedavisi seçimindeki temel farklılıklardan birini gösterir. Moleküler özellikleri nedeniyle PARP inhibitörü önemli bir seçenek olabilecek bir hasta ile belirgin asit veya plevral efüzyon nedeniyle hızlı tümör kontrolüne ihtiyaç duyan bir hastada aynı idame stratejisi tercih edilmeyebilir.

Dolayısıyla nüks yumurtalık kanserinde tedavi sıralaması yalnızca hangi ilacın progresyonsuz sağkalımı daha fazla uzattığı sorusuna indirgenmez. Hastanın o anda yaşadığı semptomlar, hızlı yanıt gereksinimi, daha önce kullanılan tedaviler ve tümörün moleküler özellikleri birlikte değerlendirilerek sistemik tedavi ve idame stratejisi belirlenir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde Platin Sonrası İdame Tedavisinin Yeri

Nüks yumurtalık kanserinde platin bazlı kemoterapiyle yeniden yanıt elde edilmesi tedavinin sonu olarak değerlendirilmemelidir. Çünkü platin bazlı tedavi etkili olsa bile elde edilen yanıt çoğu zaman sınırlı bir süre devam eder ve hastalık yeniden ilerleyebilir.

Bu nedenle ikinci basamak platin tedavisinden sonra elde edilen yanıtın mümkün olduğunca uzun süre korunması önemli bir tedavi hedefidir. PARP inhibitörlerinin nüks hastalıktaki idame tedavisine girmesi bu yaklaşımın en önemli örneklerinden biridir.

Olaparib, niraparib ve rucaparib ile yapılan çalışmalar platin tedavisine yanıt veren hastalarda progresyonsuz sağkalımı belirgin şekilde uzatmıştır. En büyük yarar BRCA mutasyonlu hastalarda görülmekle birlikte, BRCA mutasyonu bulunmayan hastalarda da yarar gösterilmiştir.

Buna karşılık ilk basamak tedavide PARP inhibitörlerinin yaygınlaşması nüks tedavisindeki seçenekleri değiştirmiştir. Daha önce PARP inhibitörü kullanmamış hastalarda bu tedavi halen önemli bir idame seçeneği olabilirken, ilk basamakta PARP inhibitörü kullanmış hastalarda yeniden kullanım olanağı sınırlıdır.

Bevacizumab da özellikle daha önce kullanılmamış hastalarda platin bazlı kemoterapiyle birlikte ve sonrasında idame tedavisi şeklinde değerlendirilebilir. Belirgin asit veya plevral efüzyon gibi semptomları bulunan hastalarda hızlı hastalık kontrolü gereksinimi nedeniyle bevacizumab içeren yaklaşım özellikle önem kazanabilir.

Sonuç olarak nüks yumurtalık kanserinde platin bazlı kemoterapi ile tedaviye yanıt elde edildikten sonra hastanın tedavisiz izleme bırakılması yerine uygun idame tedavisinin değerlendirilmesi gerekir. PARP inhibitörü veya bevacizumab seçimi; daha önce kullanılan tedaviler, BRCA durumu, hastanın semptomları ve tedaviden beklenen klinik hedefler göz önünde bulundurularak bireyselleştirilmelidir.

Nüks Yumurtalık Kanserinde Platin Dışı Tedavi

Tekrarlayan yumurtalık kanserinde platin bazlı tedavinin artık uygun olmadığı durumlarda platin dışı kemoterapi seçenekleri gündeme gelir. Bu hasta grubunda randomize çalışma sayısı platin duyarlı hastalığa göre daha azdır. Bununla birlikte pegile lipozomal doksorubisin, topotekan ve haftalık paklitaksel gibi ajanlar platin dışı tedavide önemli seçenekler olarak kullanılmaktadır.

Platin dışı kemoterapi özellikle platin tedavisi sırasında progresyon gösteren veya platin tedavisinin tamamlanmasından kısa süre sonra semptomatik hastalık ilerlemesi yaşayan hastalarda önem kazanır. Bu durumda amaç çoğu zaman hastalığı uzun süre tamamen kontrol altında tutmaktan ziyade tümör yükünü azaltmak, semptomları hafifletmek ve yaşam kalitesini mümkün olduğunca korumaktır.

Platin dışı kemoterapide kullanılabilecek ajanların bir kısmı tek ajan olarak ruhsatlıdır. Bu alandaki ilk randomize çalışmalardan birinde pegile lipozomal doksorubisin ile topotekan karşılaştırılmıştır. Her iki ilaç da bu hasta grubunda tek ajan olarak kullanılabilmektedir.

Platin Dışı Tedavide Pegile Lipozomal Doksorubisin ve Topotekan

Pegile lipozomal doksorubisin, yani PLD, platin dışı tedavide kullanılan başlıca kemoterapi ajanlarından biridir. Topotekan da aynı şekilde tek ajan olarak kullanılabilir. Bu iki ilacın doğrudan karşılaştırıldığı erken randomize çalışmalar, platin dirençli veya platin dışı tedavi gerektiren hastalarda her iki ilacın da klinik aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir.

Bu hasta grubunda hangi ajanın seçileceği yalnızca etkinlik açısından değil, hastanın önceki tedavileri, mevcut yan etkileri, performans durumu ve beklenen toksisite profili dikkate alınarak belirlenmelidir. Çünkü nüks yumurtalık kanseri hastalarının çoğu daha önce birden fazla kemoterapi almış olabilir ve mevcut tedavinin tolerabilitesi sonraki tedavi seçeneklerini doğrudan etkileyebilir.

PLD özellikle daha önce taksan kullanımına bağlı nöropatisi bulunan hastalarda önemli bir alternatif olabilir. Topotekan da platin dışı tedavi seçenekleri arasında yer alır. Ancak bu aşamadaki tedavinin amacı yalnızca radyolojik yanıt elde etmek değildir; tedavi sırasında oluşabilecek hematolojik ve diğer toksisitelerin hastanın yaşam kalitesini ne ölçüde etkilediği de önemlidir.

Haftalık Paklitaksel

Paklitaksel, platin dışı tedavide de kullanılabilir ve bu ortamda günümüzde en sık haftalık rejim şeklinde uygulanır. Haftalık paklitaksel özellikle platin dirençli nüks yumurtalık kanserinde önemli tedavi seçeneklerinden biri haline gelmiştir.

Haftalık uygulama, ilacın daha sık ancak bölünmüş dozlarda verilmesine dayanır. Bu yaklaşımın platin dirençli hastalıkta belirgin klinik aktivitesi bulunmaktadır ve özellikle bevacizumab ile kombinasyonu önemli sonuçlar göstermiştir.

Bu nedenle platin dışı tedavi gereken hastalarda haftalık paklitaksel tek başına kullanılabileceği gibi uygun hastalarda bevacizumab ile birlikte de değerlendirilebilir.

AURELIA Çalışması

AURELIA çalışması, platin dirençli yumurtalık kanserinde bevacizumabın platin dışı kemoterapiye eklenmesinin etkisini değerlendiren önemli bir randomize çalışmadır. Çalışmada platin dışı monoterapi olarak haftalık paklitaksel, pegile lipozomal doksorubisin veya topotekan kullanılmış ve bu tedaviler bevacizumab ile veya bevacizumab olmadan karşılaştırılmıştır.

Çalışmaya, son platin tedavisinden sonraki altı ay içerisinde nüks eden ve daha önce en fazla iki tedavi hattı almış hastalar dahil edilmiştir. Bu hasta grubu klasik sınıflamaya göre platin dirençli hastalık olarak kabul edilmektedir.

AURELIA çalışmasında bevacizumabın platin dışı kemoterapiye eklenmesi progresyonsuz sağkalımı belirgin şekilde uzatmıştır. Medyan progresyonsuz sağkalım yalnızca kemoterapi alan grupta 3,4 ay iken, bevacizumab eklenen grupta 6,7 aya yükselmiştir.

Bunun yanında objektif tümör yanıt oranı da yaklaşık iki kat artmıştır. Bu sonuç, özellikle semptomatik ve hızlı hastalık kontrolüne ihtiyaç duyan hastalar açısından klinik olarak önemlidir.

AURELIA ve Genel Sağkalım

AURELIA çalışmasının genel sağkalım sonuçlarının yorumlanması daha karmaşıktır. Bunun temel nedenlerinden biri çalışmada kontrol kolundaki hastaların daha sonra bevacizumaba geçmesine izin verilmiş olmasıdır.

Bu crossover, başlangıçta bevacizumab almayan hastaların hastalık ilerledikten sonra bevacizumab kullanabilmesini sağlamış ve bu nedenle iki grup arasındaki genel sağkalım farkının net biçimde ortaya konmasını zorlaştırmıştır.

Buna rağmen crossover dikkate alındığında bile medyan genel sağkalımda yaklaşık 3,3 aylık bir iyileşme bildirilmiştir.

Bu sonuç, platin dirençli hastalıkta bevacizumabın yalnızca progresyonsuz sağkalımı değil, bazı hastalarda genel sağkalımı da olumlu etkileyebileceğini düşündürmüştür. Ancak crossover nedeniyle genel sağkalım sonucunun yorumlanması progresyonsuz sağkalım kadar doğrudan değildir.

Haftalık Paklitaksel ve Bevacizumab

AURELIA çalışmasının en dikkat çekici alt grup sonuçlarından biri haftalık paklitaksel alan hastalarda görülmüştür. Eksploratuvar analizde haftalık paklitaksel tek başına kullanıldığında medyan progresyonsuz sağkalım 3,9 ay iken, bevacizumab eklendiğinde bu süre 10,4 aya yükselmiştir.

Bu fark oldukça belirgindir. Aynı analizde medyan genel sağkalım haftalık paklitaksel tek başına kullanılan hastalarda 13,2 ay iken, haftalık paklitaksel ve bevacizumab kombinasyonunda 22,4 aya yükselmiştir.

Bu sonuçlar haftalık paklitakselin platin dirençli yumurtalık kanserinde güçlü bir tedavi seçeneği olduğunu ve uygun hastalarda bevacizumab eklenmesinin hastalık kontrolünü belirgin şekilde artırabileceğini göstermiştir.

Bu nedenle haftalık paklitaksel tek başına veya bevacizumab ile birlikte platin dirençli yumurtalık kanserinde standart tedavi seçenekleri arasında değerlendirilmektedir.

Platin Dışı Tedavide Kombine Kemoterapinin Yeri

Platin dirençli hastalıkta birden fazla kemoterapi ajanını aynı anda birlikte kullanmanın belirgin bir avantajı gösterilmemiştir. Bu nedenle bu tedavi ortamında sitotoksik kemoterapilerin kombinasyon halinde verilmesi yerine uygun sırayla tek ajan olarak kullanılması tercih edilir.

Bu yaklaşımın önemli nedenlerinden biri, platin dirençli ve çoklu tedavi almış hastalarda toksisite riskinin yüksek olmasıdır. Birden fazla kemoterapi ajanının birlikte uygulanması yan etkileri artırabilir ancak bunun karşılığında belirgin bir sağkalım avantajı sağladığı gösterilmemiştir.

Bu nedenle haftalık paklitaksel, PLD veya topotekan gibi ajanlar hastanın önceki tedavileri ve tolerabilitesi dikkate alınarak ardışık biçimde kullanılabilir.

Bu tedavi stratejisinde amaç, her yeni tedavi hattında hastalığı mümkün olduğunca kontrol altına almak ve aynı zamanda hastanın bir sonraki tedavi seçeneğini kullanabilmesini sağlayacak genel durumu korumaktır.

Platin Dışı Tedavide Gemsitabin

Gemsitabin, platin dışı nüks yumurtalık kanseri tedavisinde ruhsatlı bir ajan olmamasına rağmen klinik aktivite gösterebilir. Bu nedenle bazı hastalarda tedavi seçeneği olarak kullanılabilir.

Gemsitabin özellikle daha önce birden fazla tedavi almış ve standart platin dışı ajanların kullanımının güç olduğu hastalarda alternatif bir seçenek olarak değerlendirilebilir.

Bununla birlikte bu alandaki kanıt düzeyi haftalık paklitaksel, PLD veya topotekan kadar güçlü değildir. Bu nedenle gemsitabin seçimi hastanın önceki tedavileri, toksisite profili ve mevcut klinik durumu çerçevesinde yapılmalıdır.

Metronomik Siklofosfamid

Platin dirençli veya çoklu tedavi almış yumurtalık kanseri hastalarında oral metronomik siklofosfamid de kullanılabilir. Bu yaklaşımın önemli özelliklerinden biri düşük toksisite profilidir.

Metronomik tedavi, daha düşük dozda kemoterapinin düzenli ve sürekli şekilde uygulanmasına dayanır. Özellikle yoğun kemoterapi rejimlerini tolere etmekte zorlanabilecek hastalarda daha düşük toksisiteli bir seçenek olarak değerlendirilebilir.

Bu tedavinin amacı agresif sitotoksik tedaviyle yüksek yanıt oranı elde etmekten çok, hastalığı mümkün olduğunca kontrol altında tutarken tedaviye bağlı yan etkileri sınırlamaktır.

Platin Dirençli Hastalıkta Tedavinin Amacı

Platin dirençli yumurtalık kanserinde tedavi hedefleri ilk basamak hastalıktan farklıdır. Bu hastaların önemli bir bölümünde tedavinin amacı hastalığı tamamen ortadan kaldırmak değil, semptomları kontrol etmek, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak ve yaşam kalitesini mümkün olduğunca korumaktır.

Bu nedenle tedavi kararı yalnızca tümör yanıt oranına göre verilmemelidir. Hastanın ağrısı, karında şişkinlik, asit, nefes darlığı, bağırsak fonksiyonları, iştahı, fiziksel kapasitesi ve günlük yaşam aktiviteleri tedavinin başarısını değerlendirirken en az görüntüleme sonuçları kadar önemlidir.

Özellikle çoklu tedavi almış hastalarda her yeni kemoterapi hattının beklenen yararı giderek azalabilirken toksisite riski devam eder. Bu nedenle yeni bir tedaviye başlamadan önce tedaviden beklenen olası yararın yan etkilerle dengelenmesi gerekir.

Bir tedavi tümörü küçültebilir ancak ciddi yan etkiler nedeniyle hastanın yaşam kalitesini önemli ölçüde bozabilir. Bu durumda radyolojik yanıt klinik olarak anlamlı bir yarara dönüşmeyebilir. Bu nedenle platin dirençli hastalıkta tedavi planının merkezinde hastanın semptomları ve yaşam kalitesi bulunmalıdır.

Platin Dirençli Hastalıkta Tedavi Ne Zaman Değiştirilir?

Platin dirençli hastalıkta tedavinin ne kadar süre devam ettirileceği ve ne zaman başka bir ajana geçileceği de önemli bir karardır. Tedavi sırasında hastalık kontrol altındaysa ve yan etkiler kabul edilebilir düzeydeyse tedavi sürdürülebilir.

Buna karşılık hastalık tedavi sırasında ilerliyorsa veya tedaviye bağlı toksisite hastanın yaşam kalitesini belirgin biçimde bozuyorsa farklı bir tedavi seçeneğine geçilmesi gerekir.

Bu hasta grubunda kemoterapileri aynı anda birleştirmek yerine ardışık kullanma yaklaşımı, bir tedavi başarısız olduğunda farklı bir tek ajan tedavisine geçme olanağı sağlar.

Haftalık paklitaksel, PLD, topotekan, bazı hastalarda gemsitabin ve düşük toksisite gereksinimi bulunan seçilmiş hastalarda oral metronomik siklofosfamid bu sıralama içinde kullanılabilecek seçeneklerdir.

Platin Dirençli Yumurtalık Kanserinde Yaşam Kalitesi

Platin dirençli nüks hastalıkta tedavinin en önemli hedeflerinden biri yaşam kalitesinin korunmasıdır. Bu nedenle tedavinin potansiyel yararı ile yan etkileri arasında sürekli denge kurulmalıdır.

Semptomatik hastalıkta tümör yanıtının artırılması yaşam kalitesini doğrudan iyileştirebilir. Örneğin tümör yükünün azalması asitin azalmasına, karın distansiyonunun hafiflemesine, nefes darlığının düzelmesine veya ağrının azalmasına katkı sağlayabilir.

Bu açıdan bevacizumabın platin dışı kemoterapiye eklenmesi, özellikle hızlı tümör kontrolünün gerekli olduğu semptomatik hastalarda önemli olabilir. AURELIA çalışmasında yanıt oranının yaklaşık iki katına çıkması bu klinik hedef açısından anlamlıdır.

Bununla birlikte daha yüksek yanıt olasılığı tek başına tedavi kararını belirlememelidir. Hastanın performans durumu, önceki tedavilerden kalan toksisiteleri ve yeni tedavinin oluşturabileceği yan etkiler birlikte değerlendirilmelidir.

Bu nedenle platin dirençli yumurtalık kanserinde bazen en doğru yaklaşım yeni bir kemoterapi başlamak olabilirken, başka bir hastada tedaviyi ertelemek, daha düşük toksisiteli bir seçeneğe geçmek veya semptom kontrolüne daha fazla ağırlık vermek daha uygun olabilir.

Sonuç olarak platin dışı tedavi; haftalık paklitaksel, pegile lipozomal doksorubisin ve topotekan gibi tek ajan kemoterapilere dayanır. Uygun hastalarda bevacizumab eklenmesi progresyonsuz sağkalımı ve tümör yanıtını artırabilir. Özellikle haftalık paklitaksel-bevacizumab kombinasyonu AURELIA çalışmasının eksploratuvar analizinde dikkat çekici sonuçlar göstermiştir. Buna karşılık birden fazla sitotoksik kemoterapiyi birlikte kullanmanın avantajı bulunmadığından ilaçların ardışık kullanımı tercih edilir. Tedavinin merkezindeki temel hedef ise semptomların kontrolü ve yaşam kalitesinin mümkün olduğunca korunmasıdır.

Nüks Yumurtalık Kanserinde PARP İnhibitörü Çalışmaları

Platin duyarlı tekrarlayan yumurtalık kanserinde PARP inhibitörlerinin idame tedavisi olarak kullanılması, nüks hastalığın sistemik tedavisinde önemli bir dönüm noktası olmuştur. Bu yaklaşımın temel amacı, platin bazlı kemoterapiye yeniden yanıt veren hastalarda elde edilen yanıtı mümkün olduğunca uzun süre korumaktır.

Bu alanda olaparib, niraparib ve rucaparib ile yapılan randomize çalışmalar, progresyonsuz sağkalımın belirgin şekilde uzatılabileceğini göstermiştir. En büyük yarar BRCA mutasyonu bulunan hastalarda görülmekle birlikte, BRCA mutasyonu bulunmayan bazı hasta gruplarında da anlamlı progresyonsuz sağkalım avantajı elde edilmiştir.

Study 19: Olaparib

Study 19 çalışmasına platin duyarlı, tekrarlayan yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri bulunan, en az iki önceki tedavi hattı almış ve yeniden platin bazlı kemoterapiye yanıt vermiş hastalar dahil edilmiştir.

Hastalar olaparib 400 mg günde iki kez idame tedavisi veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir.

Kontrol grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 4,8 ay iken olaparib grubunda 8,4 aya yükselmiştir. Hazard oranı 0,35 olarak bildirilmiştir.

Bu çalışma, platin duyarlı nüks yumurtalık kanserinde PARP inhibitörü ile idame tedavisinin hastalık kontrol süresini anlamlı biçimde uzatabileceğini gösteren ilk önemli çalışmalardan biridir.

NOVA: Niraparib

NOVA çalışmasında platin duyarlı tekrarlayan yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri bulunan, en az iki önceki tedavi hattı almış ve platin bazlı kemoterapiye yanıt vermiş hastalarda niraparib idame tedavisi değerlendirilmiştir.

Hastalar niraparib 300 mg günde bir kez veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Sonuçlar germline BRCA mutasyonu bulunan hastalar, germline BRCA mutasyonu bulunmayan ancak HRD pozitif hastalar ve germline BRCA mutasyonu bulunmayan genel hasta grubu için ayrı ayrı değerlendirilmiştir.

Germline BRCA mutasyonu bulunan hastalarda plasebo grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 5,5 ay iken niraparib grubunda 21 aya ulaşmıştır. Hazard oranı 0,27 olarak bildirilmiştir.

Germline BRCA mutasyonu bulunmayan ancak HRD pozitif hastalarda kontrol grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 3,8 ay iken niraparib grubunda 12,9 aya yükselmiştir. Hazard oranı 0,38 olmuştur.

Germline BRCA mutasyonu bulunmayan genel grupta ise plasebo kolunda medyan progresyonsuz sağkalım 3,9 ay, niraparib kolunda 9,3 ay olarak bildirilmiş ve hazard oranı 0,45 olarak bulunmuştur.

Bu sonuçlar PARP inhibitörlerinin yararının BRCA mutasyonu ile en belirgin hale geldiğini, ancak BRCA mutasyonu bulunmayan ve özellikle HRD pozitif olan tümörlerde de anlamlı etkinlik gösterebildiğini ortaya koymuştur.

SOLO2: Olaparib

SOLO2 çalışmasında platin duyarlı tekrarlayan yüksek dereceli seröz veya endometrioid yumurtalık kanseri bulunan, BRCA1/2 mutasyonu taşıyan ve en az iki önceki tedavi hattı sonrasında yeniden platin bazlı kemoterapiye yanıt veren hastalar değerlendirilmiştir.

Hastalar olaparib 300 mg günde iki kez veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir.

Kontrol grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 5,5 ay iken olaparib grubunda 19,1 aya yükselmiştir. Hazard oranı 0,30 olarak bildirilmiştir.

Bu sonuçlar BRCA1/2 mutasyonu bulunan platin duyarlı nüks hastalarda olaparib idame tedavisinin hastalık kontrol süresini belirgin biçimde uzatabileceğini göstermiştir.

ARIEL3: Rucaparib

ARIEL3 çalışmasında platin duyarlı tekrarlayan yüksek dereceli seröz veya endometrioid yumurtalık kanseri bulunan, en az iki önceki tedavi hattı almış ve yeniden platin bazlı kemoterapiye yanıt vermiş hastalarda rucaparib idame tedavisi değerlendirilmiştir.

Hastalar rucaparib 600 mg günde iki kez veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir.

BRCA mutasyonu bulunan grupta kontrol kolunda medyan progresyonsuz sağkalım 5,4 ay iken rucaparib grubunda 16,6 aya yükselmiştir. Hazard oranı 0,23 olarak bildirilmiştir.

HRD pozitif grupta kontrol kolunda medyan progresyonsuz sağkalım yine 5,4 ay iken rucaparib grubunda 13,6 ay olarak bulunmuştur. Hazard oranı 0,32 olmuştur.

Tüm çalışma popülasyonunu kapsayan intention-to-treat analizinde ise kontrol grubunda medyan progresyonsuz sağkalım 5,4 ay, rucaparib grubunda 10,8 ay olarak bildirilmiş ve hazard oranı 0,36 olarak bulunmuştur.

Bu sonuçlar rucaparibin en büyük yararı BRCA mutasyonlu hastalarda sağladığını, ancak HRD pozitif ve daha geniş hasta popülasyonlarında da progresyonsuz sağkalımı uzatabildiğini göstermiştir.

Nüks Hastalıkta PARP İnhibitörü Çalışmalarının Karşılaştırılması

PFS: Progresyonsuz sağkalım; HR: Hazard oranı; HRD: Homolog rekombinasyon yetersizliği; gBRCA: Germline BRCA mutasyonu; ITT: Intention-to-treat; BD: Günde iki kez; OD: Günde bir kez.

Yumurtalık Kanserinde Yeni Tedaviler

Yumurtalık kanseri tedavisinde cerrahi, platin bazlı kemoterapi, bevacizumab ve PARP inhibitörleri önemli ilerlemeler sağlamış olsa da ilaç direnci halen temel sorunlardan biridir. Özellikle ileri evre ve tekrarlayan hastalıkta, zaman içerisinde mevcut tedavilere direnç gelişmesi hastalığın uzun dönem kontrolünü güçleştirmektedir.

İleri evre yumurtalık kanserinde ilk tedaviye çok iyi yanıt alınabilse bile hastaların önemli bir bölümünde hastalık daha sonra tekrar edebilir. Her nüks sonrasında yeni bir tedavi hattı uygulanabilir ancak zaman içerisinde tedavilere verilen yanıt süresi kısalabilir ve direnç mekanizmaları gelişebilir.

Bu nedenle yeni tedavi araştırmalarının önemli bir bölümü mevcut kemoterapi ilaçlarına dirençli tümörleri farklı biyolojik mekanizmalar üzerinden hedeflemeye odaklanmaktadır.

Yumurtalık Kanserinde İmmünoterapi

İmmünoterapi son yıllarda birçok farklı kanser türünün tedavisinde önemli ilerlemeler sağlamıştır. Özellikle immün kontrol noktası inhibitörleri bazı tümörlerde uzun süreli ve güçlü yanıtlar ortaya çıkarabilmiştir.

Bununla birlikte diğer bazı kanserlerde görülen bu başarının yumurtalık kanseri tedavisine aynı ölçüde yansıdığı gösterilememiştir. Yumurtalık kanserinde immün kontrol noktası inhibitörleriyle elde edilen yanıt oranları genel olarak düşük kalmıştır.

Bu nedenle immünoterapi, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde tek başına rutin tedavinin temel unsurlarından biri haline gelmemiştir.

Berrak Hücreli Yumurtalık Kanserinde İmmünoterapi

İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin düşük yanıt oranlarına ilişkin genel tablonun olası istisnalarından biri berrak hücreli yumurtalık kanseridir.

Berrak hücreli tümörlerin biyolojisi yüksek dereceli seröz tümörlerden farklıdır ve immünoterapiye daha duyarlı olabilecek bir alt grup oluşturabileceği düşünülmektedir.

Bununla birlikte genel yumurtalık kanseri popülasyonunda immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkinliği sınırlı kalmıştır.

İmmünoterapi ve Bevacizumab Kombinasyonu

İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin etkinliğini artırmak amacıyla farklı kombinasyon tedavileri araştırılmıştır. Bu yaklaşımlardan biri immünoterapinin bevacizumab ile birlikte kullanılmasıdır.

Bevacizumabın tümör damar yapısını hedeflemesi ve tümör mikroçevresini değiştirebilmesi nedeniyle immün yanıtın güçlenebileceği düşünülmüştür.

Ancak immün kontrol noktası inhibitörleri ile bevacizumab kombinasyonundan elde edilen klinik sonuçlar beklendiği kadar başarılı olmamıştır.

Bu nedenle bevacizumab ile immünoterapi kombinasyonu yumurtalık kanseri tedavisinde beklenen düzeyde bir ilerleme sağlamamıştır.

PARP İnhibitörü ve İmmünoterapi Kombinasyonları

PARP inhibitörlerinin DNA hasarını artırması ve tümör hücresinde biyolojik değişikliklere yol açması, bu ilaçların immünoterapi ile birlikte kullanılmasının potansiyel olarak daha etkili olabileceği fikrini ortaya çıkarmıştır.

Bu nedenle ilk basamak yumurtalık kanseri tedavisinde PARP inhibitörleri ile immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonunu değerlendiren klinik çalışmalar yürütülmüştür.

Amaç, PARP inhibitörlerinin DNA hasarı üzerinden sağladığı antitümör etkinliği bağışıklık sisteminin tümöre karşı yanıtını artıran immünoterapi ile birleştirmektir.

Bu yaklaşım özellikle mevcut tedavilere direnç gelişen hastalarda yeni bir tedavi stratejisi oluşturma potansiyeli taşımaktadır.

DNA Hasar Yanıtı Yolunu Hedefleyen Yeni Tedaviler

PARP inhibitörlerinin yumurtalık kanserinde sağladığı başarı, DNA hasar yanıtı olarak adlandırılan daha geniş biyolojik yolak üzerindeki diğer hedeflere yönelik ilaçların geliştirilmesini hızlandırmıştır.

DNA damage response, yani DDR sistemi, hücrenin DNA hasarını tanıması, bu hasara yanıt vermesi ve uygun onarım mekanizmalarını aktive etmesinde rol oynayan çok sayıda proteinden oluşur.

PARP inhibitörleri bu sistemin belirli bir bölümünü hedeflemektedir. Bu tedavilerin başarısı, DDR yolundaki diğer moleküllerin de terapötik hedef olarak kullanılabileceğini göstermiştir.

Bu nedenle PARP inhibitörlerinin sağladığı kazanımlar üzerine inşa edilen yeni araştırmalar, DNA hasar yanıtı yolundaki farklı proteinleri inhibe eden ilaçların geliştirilmesine yönelmiştir.

Antikor-İlaç Konjugatları: ADC Tedavileri

Yumurtalık kanserinde yeni ve umut verici tedavi yaklaşımlarından biri antikor-ilaç konjugatlarıdır. Antibody Drug Conjugate, yani ADC olarak adlandırılan bu ilaçlar hedefe yönelik tedavi ile güçlü sitotoksik kemoterapi etkisini tek bir molekülde birleştirmeyi amaçlar.

ADC tedavilerinde bir antikor, tümör hücresinin yüzeyinde bulunan belirli bir molekülü tanıyacak şekilde tasarlanır. Bu antikora güçlü bir sitotoksik ilaç bağlanır.

Antikor tümör hücresindeki hedef reseptöre bağlandığında sitotoksik yükün doğrudan hedef hücreye ulaştırılması amaçlanır. Böylece kemoterapötik ajanın tüm vücuda kontrolsüz şekilde dağılması yerine, tümör hücresine daha seçici biçimde taşınması hedeflenir.

Bu yaklaşım özellikle klasik kemoterapiye dirençli hastalıkta önem taşır. Tümör hücresinin yüzeyinde yüksek düzeyde bulunan bir hedef belirlenebilirse, bu hedefi tanıyan antikor aracılığıyla güçlü bir sitotoksik ilaç doğrudan tümör hücresine taşınabilir.

Mirvetuximab Soravtansine

Yumurtalık kanserinde antikor-ilaç konjugatları arasında en dikkat çeken tedavilerden biri mirvetuximab soravtansinedir.

Mirvetuximab soravtansine, folat reseptörünü hedefleyen bir antikor-ilaç konjugatıdır. Folat reseptörü birçok yumurtalık tümöründe yüksek düzeyde eksprese edilebilir ve bu özellik onu hedefe yönelik tedavi açısından uygun bir molekül haline getirir.

İlaç, folat reseptörünü tanıyan bir antikor aracılığıyla tümör hücresine bağlanır ve taşıdığı sitotoksik ilacı hedef hücreye ulaştırmayı amaçlar.

Bu yaklaşım, özellikle folat reseptör ekspresyonu yüksek olan tümörlerde daha seçici bir tedavi stratejisi oluşturabilir.

Mirvetuximab Soravtansine ve FDA Hızlandırılmış Onayı

Mirvetuximab soravtansine, Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA tarafından hızlandırılmış onay almıştır.

Bu onay, folat reseptörünü hedefleyen antikor-ilaç konjugatlarının yumurtalık kanserinde klinik olarak uygulanabilir bir tedavi stratejisi haline gelmesinde önemli bir adım olmuştur.

Randomize çalışmada elde edilen olumlu sonuçlar da bu yaklaşımın geliştirilmesini desteklemiştir.

Folat Reseptörü Hedefli Tedaviler

Folat reseptörünün birçok yumurtalık tümöründe yüksek düzeyde bulunması, bu molekülü yeni ilaçların geliştirilmesi açısından önemli bir hedef haline getirmiştir.

Mirvetuximab soravtansine bu yaklaşımın en önemli örneklerinden biri olsa da folat reseptörünü hedefleyen başka antikor-ilaç konjugatları da geliştirilmektedir.

Bu tedavilerde temel amaç, tümör hücresine özgü veya tümör hücresinde yüksek düzeyde bulunan bir yüzey molekülünü kullanarak sitotoksik tedaviyi daha seçici hale getirmektir.

Bu sayede klasik kemoterapide görülen yaygın sistemik toksisiteyi azaltırken tümör üzerindeki antitümör etkinliği korumak veya artırmak hedeflenmektedir.

Yumurtalık Kanserinde Yeni ADC Hedefleri

Antikor-ilaç konjugatı araştırmaları yalnızca folat reseptörü ile sınırlı değildir. Yumurtalık kanseri hücrelerinin yüzeyinde bulunan farklı reseptörleri hedefleyen yeni ADC'ler de geliştirilme aşamasındadır.

Bu yaklaşım, yumurtalık kanserinin moleküler olarak farklı alt gruplara ayrılabileceği ve her tümörün aynı yüzey hedeflerini taşımadığı gerçeği açısından önemlidir.

Gelecekte farklı reseptörlere karşı geliştirilmiş ADC'lerin kullanıma girmesi, tümörün moleküler özelliklerine göre farklı hedefe yönelik tedavilerin seçilebilmesini sağlayabilir.

İlaç Direncini Aşmak İçin Yeni Tedavi Stratejileri

Yumurtalık kanserinde yeni tedavilerin geliştirilmesindeki temel hedeflerden biri ilaç direncini aşmaktır. Hastalar ilk platin bazlı tedaviye iyi yanıt verebilse bile hastalık tekrar ettiğinde tümör biyolojisi zaman içerisinde değişebilir ve daha önce etkili olan tedavilere karşı direnç gelişebilir.

PARP inhibitörleri bu alanda önemli bir ilerleme sağlamış ve DNA hasar yanıtının etkili biçimde hedeflenebileceğini göstermiştir. Bunun ardından DDR yolundaki diğer hedeflere yönelik ilaçların geliştirilmesi hız kazanmıştır.

İmmünoterapi tek başına yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde beklenen başarıyı sağlayamamış olsa da farklı kombinasyon stratejileri araştırılmaya devam etmektedir.

Antikor-ilaç konjugatları ise tümör hücresinin yüzeyindeki spesifik hedefleri kullanarak güçlü sitotoksik ilaçları daha seçici biçimde tümör hücresine ulaştırma olanağı sunmaktadır.

Mirvetuximab soravtansine ve folat reseptörü hedefli diğer tedavilerin geliştirilmesi bu yaklaşımın klinik karşılığını göstermektedir.

Sonuç olarak yumurtalık kanserinde yeni tedavi araştırmaları üç temel alanda yoğunlaşmaktadır: DNA hasar yanıtı yolundaki yeni hedeflerin kullanılması, bağışıklık sistemi üzerinden tümörün hedeflenmesi ve antikor-ilaç konjugatları aracılığıyla sitotoksik tedavinin doğrudan tümör hücresine ulaştırılması.

Bu gelişmeler özellikle platin dirençli, çoklu tedavi almış ve standart sistemik tedavilere yanıtı azalmış hastalarda yeni tedavi seçenekleri oluşturma potansiyeli taşımaktadır.

Yumurtalık Kanseri Tedavisi Hakkında Sık Sorulan Sorular

Yumurtalık kanserinde ameliyat mı, kemoterapi mi önce yapılır?

İleri evre yumurtalık kanserinde her hastada tedavi sıralaması aynı değildir. Eğer hastalığın cerrahi olarak tamamen çıkarılabileceği düşünülüyor ve hasta kapsamlı bir ameliyatı kaldırabilecek durumdaysa primer sitoredüktif cerrahi ilk seçenek olabilir. Buna karşılık başlangıçta tam tümör çıkarılma olasılığı düşükse, hastalık çok yaygınsa veya hastanın genel sağlık durumu büyük bir ameliyat için uygun değilse tedaviye neoadjuvan kemoterapi ile başlanabilir. Bu hastalarda genellikle üç kür kemoterapiden sonra interval sitoredüktif cerrahi değerlendirilir.

Yumurtalık kanseri ameliyatında amaç nedir?

İleri evre yumurtalık kanseri cerrahisinin temel amacı görülebilen tüm tümör dokusunun çıkarılmasıdır. Ameliyat sonunda kalan tümör miktarı hastalığın seyri açısından en önemli prognostik faktörlerden biridir. Bu nedenle günümüzde ideal sitoredüksiyon hedefi yalnızca tümörleri küçültmek değil, mümkün olduğunda makroskopik olarak görülebilen tüm hastalığı ortadan kaldırmaktır.

Yumurtalık kanseri ameliyatında bağırsak, dalak veya karaciğer ameliyatı gerekebilir mi?

Evet. İleri evre yumurtalık kanseri karın içerisinde yaygın olarak bulunabilir. Tam sitoredüksiyon sağlamak amacıyla bazı hastalarda pelvik cerrahinin ötesine geçmek gerekebilir. Diyafram ve periton cerrahisi, bağırsak rezeksiyonları, splenektomi, seçilmiş karaciğer rezeksiyonları, distal pankreatektomi veya üst abdominal bölgelerde başka cerrahi işlemler gerekebilir. Bu nedenle ileri evre yumurtalık kanseri cerrahisinin bu ameliyatlarda deneyimli merkezlerde yapılması önemlidir.

Yumurtalık kanserinde lenf bezlerinin tamamının çıkarılması gerekir mi?

Her hastada gerekmez. Erken evre olduğu düşünülen yumurtalık kanserinde lenf nodlarının değerlendirilmesi cerrahi evrelemenin önemli bir parçasıdır. Buna karşılık ileri evre hastalıkta ameliyat sonunda gözle görülen tüm hastalık tamamen çıkarılmışsa ve ameliyat öncesi veya ameliyat sırasında şüpheli büyümüş lenf nodları yoksa sistematik pelvik ve paraaortik lenfadenektominin sağkalımı artırdığı gösterilmemiştir. Şüpheli veya büyümüş lenf nodları ise tam tümör rezeksiyonunun bir parçası olarak çıkarılabilir.

Yumurtalık kanserinde laparoskopi ile ameliyat yapılabilir mi?

Erken evre olduğu düşünülen seçilmiş hastalarda minimal invaziv cerrahi uygulanabilir. Ancak kistik kitlenin ameliyat sırasında rüptüre edilmemesi önemlidir. İleri evre yumurtalık kanserinde primer sitoredüktif cerrahinin standart yaklaşımı orta hat vertikal kesi ile laparotomidir. Neoadjuvan kemoterapiye iyi yanıt veren seçilmiş hastalarda interval cerrahinin minimal invaziv yöntemlerle yapılması araştırılmıştır; ancak hasta seçimi dikkatli yapılmalıdır.

Yumurtalık kanseri ameliyatında kistin patlaması önemli midir?

Evet. Özellikle erken evre olduğu düşünülen yumurtalık kanserinde ameliyat sırasında kistik tümörün rüptüre edilmesinden kaçınılmalıdır. Tümörün ameliyat sırasında açılması cerrahi evreyi ve hastanın ameliyat sonrası ek tedavi gereksinimini etkileyebilir. Bu nedenle şüpheli over kitlelerinin cerrahisinde kitlenin bütünlüğünün korunması önemlidir.

Yumurtalık kanserinde doğurganlık korunabilir mi?

Seçilmiş erken evre hastalarda fertilite koruyucu cerrahi düşünülebilir. Ancak yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde fertilite koruyucu cerrahinin güvenliği konusunda veriler sınırlıdır. Çocuk sahibi olma isteği bulunan hastalarda tümörün evresi, histolojik özellikleri ve cerrahi evrelemenin sonuçları birlikte değerlendirilmelidir. Bu hastaların onkofertilite konusunda deneyimli merkezlerde değerlendirilmesi uygundur.

Yumurtalık kanserinde neoadjuvan kemoterapi kimlere verilir?

Neoadjuvan kemoterapi başlangıçta tam sitoredüksiyon olasılığı düşük olan, cerrahi olarak çıkarılması güç yaygın hastalığı bulunan veya eşlik eden sağlık sorunları nedeniyle büyük bir ameliyatı başlangıçta tolere edemeyecek hastalarda düşünülebilir. Yüksek dereceli seröz kanser gibi kemoterapiye duyarlı tümörlerde bu yaklaşım özellikle önemlidir.

Neoadjuvan kemoterapi alan yumurtalık kanseri hastası ne zaman ameliyat edilir?

Neoadjuvan kemoterapi uygulanıyorsa interval sitoredüktif cerrahi genellikle üç kür kemoterapi sonrasında planlanır. Hastanın kemoterapiye yanıtı, genel sağlık durumu ve hastalığın cerrahi olarak çıkarılabilir hale gelip gelmediği birlikte değerlendirilerek ameliyat kararı verilir.

Yumurtalık kanserinde HIPEC kimlere uygulanabilir?

HIPEC'in ilk basamak tedavideki en önemli verileri, evre III yumurtalık kanseri nedeniyle neoadjuvan kemoterapi alan ve daha sonra interval sitoredüktif cerrahi uygulanan hastalardan gelmektedir. Çalışmalarda tam veya tama yakın sitoredüksiyon sağlanabilen seçilmiş hastalarda ameliyat sırasında karın içerisine ısıtılmış sisplatin uygulanması değerlendirilmiştir. HIPEC her yumurtalık kanseri hastasına rutin olarak uygulanan bir tedavi değildir ve hasta seçimi deneyimli merkezlerde yapılmalıdır.

Yumurtalık kanserinde kemoterapi kaç kür uygulanır?

İleri evre yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde standart ilk basamak sistemik tedavi genellikle altı kür karboplatin ve paklitakselden oluşur. Neoadjuvan tedavi uygulanıyorsa çoğunlukla ilk üç kürden sonra interval sitoredüktif cerrahi yapılır ve sistemik tedavi ameliyat sonrasında tamamlanır. Kemoterapiyi altı kürün üzerine uzatmanın tedavi sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmemiştir.

Yumurtalık kanserinde kemoterapi haftalık mı, üç haftada bir mi uygulanır?

Karboplatin ve paklitakselin üç haftada bir uygulanması uzun süredir standart ilk basamak tedavidir. Haftalık paklitaksel veya her iki ilacın haftalık uygulanması araştırılmıştır. İlk Japon çalışmasında olumlu sonuçlar görülmesine rağmen sonraki çalışmalar haftalık tedavinin standart üç haftalık rejime genel olarak üstün olduğunu göstermemiştir.

Bevacizumab yumurtalık kanserinde kimlere verilir?

Bevacizumab ileri evre yumurtalık kanserinde kemoterapi ile birlikte başlanıp daha sonra idame tedavisi şeklinde sürdürülebilir. Çalışmalarda progresyonsuz sağkalım avantajı gösterilmiştir. Özellikle nüks riski yüksek ileri evre hastalarda kullanımı değerlendirilebilir. Bununla birlikte günümüzde PARP inhibitörlerinin de ilk basamak idame tedavisinde bulunması nedeniyle bevacizumab kararı hastanın BRCA ve HRD durumu, nüks riski ve sonraki tedavi seçenekleriyle birlikte değerlendirilir.

Neoadjuvan kemoterapi sırasında bevacizumab kullanılır mı?

Bevacizumabın neoadjuvan kemoterapiye eklenmesinin interval sitoredüktif cerrahinin başarı oranını artırdığı gösterilmemiştir. Ayrıca cerrahi çevresindeki dönemde bevacizumabın kesilmesi gerekir. Bu nedenle interval cerrahi planlanan hastalarda bevacizumabın ameliyat öncesinde başlanması yerine ameliyat sonrasında kullanılması sık tercih edilen bir yaklaşımdır.

BRCA testi yumurtalık kanserinde neden önemlidir?

BRCA1 veya BRCA2 mutasyonunun belirlenmesi hem kalıtsal kanser yatkınlığının değerlendirilmesi hem de tedavi seçimi açısından önemlidir. BRCA mutasyonu bulunan yüksek dereceli yumurtalık kanserleri PARP inhibitörlerinden özellikle belirgin yarar görebilir. Bu nedenle BRCA değerlendirmesi ileri evre yüksek dereceli yumurtalık kanserinde tedavi planının önemli bir parçasıdır.

HRD testi nedir ve neden yapılır?

HRD, homolog rekombinasyon yoluyla DNA hasarının onarılmasındaki yetersizliği ifade eder. BRCA mutasyonu HRD'nin önemli nedenlerinden biridir ancak BRCA mutasyonu bulunmayan bazı tümörler de HRD pozitif olabilir. HRD sonucu özellikle BRCA mutasyonu bulunmayan hastalarda PARP inhibitörü içeren idame tedavisinden beklenen yararın değerlendirilmesine yardımcı olabilir.

PARP inhibitörlerinden en fazla kimler yarar görür?

PARP inhibitörlerinden en belirgin yarar BRCA mutasyonu bulunan hastalarda görülmektedir. BRCA mutasyonu bulunmayan ancak HRD testi pozitif olan hastalar da önemli ölçüde yararlanabilir. BRCA wild-type ve HRD negatif hastalarda ise elde edilen yarar daha sınırlıdır ve çalışmaların sonuçları daha değişkendir.

Olaparib ne kadar süre kullanılır?

İlk basamak idame tedavisinde olaparib monoterapisi BRCA mutasyonu bulunan uygun hastalarda kullanılabilir. Metinde belirtilen standart doz 300 mg günde iki kezdir ve tedavi uygun hastalarda 24 aya kadar sürdürülebilir. Olaparib ayrıca belirli hastalarda bevacizumab ile birlikte de kullanılabilir.

Niraparib ne kadar süre kullanılır?

Niraparib ilk basamak tedaviye yanıt veren yüksek dereceli yumurtalık kanserinde idame tedavisi seçeneklerinden biridir. Başlangıç dozu hastanın vücut ağırlığı ve başlangıç trombosit sayısına göre 200 veya 300 mg günlük olarak belirlenebilir ve tedavi 36 aya kadar sürdürülebilir.

Yumurtalık kanseri neden tekrarlar?

İleri evre yumurtalık kanserinde cerrahi ve sistemik tedavideki gelişmelere rağmen hastalık tekrarı sık görülmektedir. Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde ileri evre hastaların büyük bölümü zaman içerisinde nüks yaşayabilir. Bu nedenle ilk basamak tedavi sonrasında hastalığın tekrar etme riskini azaltmaya yönelik idame tedavileri önemli hale gelmiştir.

Tekrarlayan yumurtalık kanserinde yeniden ameliyat yapılabilir mi?

Evet. İlk nüksünü yaşayan seçilmiş hastalarda sekonder sitoredüktif cerrahi düşünülebilir. Ancak cerrahiden yarar sağlanabilmesi için en önemli koşul tümörün makroskopik olarak tamamen çıkarılabilme olasılığının yüksek olmasıdır. Bu nedenle hastanın performans durumu, ilk ameliyattan sonra rezidü tümör bulunup bulunmadığı, asit varlığı, hastalığın yerleşimi ve görüntüleme bulguları birlikte değerlendirilir.

Yumurtalık kanseri ikinci veya üçüncü kez tekrarlarsa tekrar ameliyat yapılabilir mi?

İlk nüks sonrasındaki tekrarlar için standart yaklaşım çoğunlukla sistemik tedavidir. Bununla birlikte çok dikkatli seçilmiş ve tüm hastalığın tamamen çıkarılabileceği düşünülen bazı hastalarda ikinci nüks sırasında yeniden sitoredüktif cerrahi değerlendirilebilir. Bu yaklaşım her hastaya uygulanmaz ve deneyimli multidisipliner merkezlerde bireysel olarak değerlendirilmelidir.

Platin dirençli yumurtalık kanseri ne demektir?

Geçmişte son platin tedavisinden sonraki altı ay içerisinde nüks eden tümörler platin dirençli, altı aydan sonra nüks edenler ise platin duyarlı olarak sınıflandırılıyordu. Ancak bu altı aylık sınır tek başına tümörün gerçek platin duyarlılığını göstermemektedir. Altı aydan daha kısa sürede nüks eden bazı tümörler yeniden platine yanıt verebilir. Platin tedavisi sırasında progresyon gösteren veya tedavi tamamlandıktan kısa süre sonra semptomatik progresyon gelişen hastalık gerçek platin direnci açısından daha anlamlıdır.

Platin direncini gösteren bir kan testi var mı?

Hayır. Bir yumurtalık kanserinin platin tedavisine dirençli olup olmadığını kesin olarak gösteren biyokimyasal veya başka bir klinik test bulunmamaktadır. Bu nedenle karar yalnızca altı aylık süreye göre değil, hastanın önceki platin tedavisine verdiği yanıt ve hastalığın sonraki klinik davranışı birlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Platin dirençli yumurtalık kanserinde hangi ilaçlar kullanılabilir?

Platin dışı tedavide haftalık paklitaksel, pegile lipozomal doksorubisin ve topotekan başlıca seçeneklerdir. Bazı hastalarda gemsitabin veya düşük toksisiteli oral metronomik siklofosfamid de kullanılabilir. Bu ortamda birden fazla sitotoksik kemoterapiyi aynı anda birleştirmenin avantajı gösterilmediğinden ilaçların uygun sırayla tek ajan olarak kullanılması tercih edilir.

Platin dirençli yumurtalık kanserinde bevacizumab kullanılabilir mi?

Evet. AURELIA çalışmasında haftalık paklitaksel, pegile lipozomal doksorubisin veya topotekan gibi platin dışı kemoterapilere bevacizumab eklenmesi progresyonsuz sağkalımı 3,4 aydan 6,7 aya çıkarmış ve tümör yanıt oranını yaklaşık iki kat artırmıştır. Özellikle semptomatik, asiti veya plevral efüzyonu bulunan ve hızlı hastalık kontrolüne ihtiyaç duyan uygun hastalarda bevacizumab önemli bir seçenek olabilir.

Platin dirençli yumurtalık kanserinde haftalık paklitaksel etkili midir?

Haftalık paklitaksel platin dirençli yumurtalık kanserinde kullanılan önemli tedavilerden biridir. AURELIA çalışmasının eksploratuvar analizinde haftalık paklitaksele bevacizumab eklenmesiyle medyan progresyonsuz sağkalım 3,9 aydan 10,4 aya, medyan genel sağkalım ise 13,2 aydan 22,4 aya yükselmiştir. Bu nedenle haftalık paklitaksel tek başına veya uygun hastalarda bevacizumab ile birlikte önemli bir tedavi seçeneğidir.

Platin dirençli yumurtalık kanserinde tedavinin amacı nedir?

Bu dönemde tedavinin temel hedefleri hastalığa bağlı semptomların kontrol edilmesi, hastalık ilerlemesinin yavaşlatılması ve yaşam kalitesinin mümkün olduğunca korunmasıdır. Her yeni tedavinin sağlayabileceği yarar, oluşturabileceği yan etkilerle birlikte değerlendirilmelidir. Özellikle çok sayıda tedavi almış hastalarda yalnızca görüntüleme sonuçları değil ağrı, asit, nefes darlığı, bağırsak fonksiyonları, iştah ve günlük yaşam kapasitesi de tedavi kararında önemlidir.

Yumurtalık kanserinde immünoterapi etkili midir?

İmmünoterapi birçok kanser türünde önemli sonuçlar sağlamış olsa da yumurtalık kanserinde immün kontrol noktası inhibitörleriyle elde edilen yanıt oranları genel olarak düşük kalmıştır. Berrak hücreli yumurtalık kanseri olası bir istisna olabilir. Bu nedenle immünoterapi yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde tek başına standart tedavinin temel bileşenlerinden biri değildir.

Mirvetuximab soravtansine nedir?

Mirvetuximab soravtansine, folat reseptörünü hedefleyen bir antikor-ilaç konjugatıdır. Antikor-ilaç konjugatlarında tümör hücresinin yüzeyindeki belirli bir hedefi tanıyan antikora güçlü bir sitotoksik ilaç bağlanır. Böylece sitotoksik ilacın daha seçici biçimde tümör hücresine ulaştırılması amaçlanır. Mirvetuximab soravtansine özellikle folat reseptör ekspresyonu yüksek yumurtalık tümörlerini hedefleyen yeni tedavi yaklaşımlarının önemli örneklerinden biridir.

Yumurtalık kanserinde yeni tedaviler geliştiriliyor mu?

Evet. Yeni tedavi araştırmalarının önemli bir bölümü ilaç direncini aşmaya yöneliktir. PARP inhibitörlerinin başarısından sonra DNA hasar yanıtı yolundaki diğer hedeflere yönelik ilaçlar araştırılmaktadır. PARP inhibitörleri ile immünoterapi kombinasyonları ve farklı tümör yüzey reseptörlerini hedefleyen antikor-ilaç konjugatları da geliştirilmektedir. Amaç özellikle standart tedavilere direnç geliştiren hastalarda yeni ve daha seçici tedavi seçenekleri oluşturmaktır.