Hipec Nedir?

HIPEC Nedir? Yumurtalık Kanserinde Sıcak Kemoterapi

HIPEC nedir? HIPEC, İngilizce “Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy” ifadesinin kısaltmasıdır ve Türkçede hipertermik intraperitoneal kemoterapi olarak adlandırılır. Hastalar arasında ise daha çok sıcak kemoterapi, “karın içine sıcak kemoterapi” veya “ameliyat sırasında sıcak kemoterapi” ifadeleriyle bilinir. Yumurtalık kanserinde HIPEC; uygun hastalarda sitoredüktif cerrahiyle karın içerisindeki gözle görülebilen tümörler mümkün olduğunca tamamen çıkarıldıktan sonra, ısıtılmış kemoterapi ilacının doğrudan karın boşluğuna uygulanmasına dayanan bölgesel bir tedavi yaklaşımıdır.

Yumurtalık kanserinin önemli özelliklerinden biri hastalığın karın zarına, yani peritona ve karın içerisindeki organların yüzeylerine yayılabilmesidir. İleri evre epitelyal yumurtalık kanseri yalnızca yumurtalıkta bulunan bir tümör değildir; omentum, pelvis, diyafram yüzeyi, bağırsakların dış yüzeyi, karaciğer ve dalak çevresi gibi geniş bir alanda tümör implantları bulunabilir. Bu nedenle ileri evre yumurtalık kanseri tedavisinde cerrahinin temel amaçlarından biri karın içerisindeki gözle görülebilen tümörlerin mümkün olduğunca tamamen çıkarılmasıdır.

Ancak başarılı bir sitoredüktif cerrahi sonrasında bile çıplak gözle görülemeyen mikroskobik kanser hücrelerinin peritoneal yüzeylerde kalması mümkündür. HIPEC tedavisinin temel amacı, cerrahi sonrasında bu mikroskobik hastalığı doğrudan karın içerisine verilen ve kontrollü olarak ısıtılan kemoterapiyle hedeflemektir.

Bu nedenle HIPEC nedir? sorusunun cevabı yalnızca “karın içerisine sıcak kemoterapi verilmesidir” şeklinde düşünülmemelidir. Yumurtalık kanserinde HIPEC'in mantığı üç temel unsurun birleşmesine dayanır: başarılı sitoredüktif cerrahi, yüksek bölgesel kemoterapi konsantrasyonu ve hipertermi. Cerrahi gözle görülebilen hastalığı hedeflerken sıcak kemoterapi, mümkün olduğunca düşük tümör yükü bulunan karın boşluğundaki mikroskobik hastalığı hedeflemeyi amaçlar.

HIPEC hiçbir zaman yetersiz bir yumurtalık kanseri ameliyatının yerine geçen bir yöntem olarak düşünülmemelidir. Özellikle ileri evre yumurtalık kanserinde gözle görülebilen tüm hastalığın çıkarılması, uzun dönem sonuçları belirleyen en önemli faktörlerden biridir. HIPEC ancak doğru hasta seçimi ve başarılı sitoredüktif cerrahi ile birlikte değerlendirildiğinde anlam kazanan bir tedavi yaklaşımıdır.

HIPEC Nedir ve Ne Demektir?

HIPEC nedir? sorusuna kelime anlamından başlayarak cevap vermek yöntemin mantığını anlamayı kolaylaştırır. HIPEC, “Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy” kelimelerinin baş harflerinden oluşur. “Hyperthermic” kelimesi kontrollü ısı uygulamasını, “intraperitoneal” kelimesi karın boşluğunu, “chemotherapy” kelimesi ise kemoterapi ilacını ifade eder.

Dolayısıyla kelime anlamıyla HIPEC, ısıtılmış kemoterapinin karın boşluğuna uygulanması anlamına gelir. Bununla birlikte yumurtalık kanserindeki HIPEC uygulamasını yalnızca bu tanımla açıklamak eksik olur. Çünkü tedavinin başarısı yalnızca kemoterapinin sıcak olmasına değil; öncesinde yapılan cerrahinin niteliğine, tümör yükünün azaltılmasına, hastanın biyolojisine ve doğru klinik zamanda uygulanmasına bağlıdır.

Yumurtalık kanserinde HIPEC bir ameliyat sırasında uygulanan bölgesel kemoterapi yaklaşımıdır. Bu nedenle klasik kemoterapide olduğu gibi hastanın polikliniğe gelip damar yoluyla ilaç aldığı ayrı bir kemoterapi seansı şeklinde düşünülmemelidir.

HIPEC'in hedefi, karın boşluğunun tamamına yayılabilecek mikroskobik tümör hücreleri üzerinde doğrudan bölgesel etki oluşturmaktır. Bu özellik özellikle peritoneal yayılım eğilimi yüksek olan epitelyal yumurtalık kanserlerinde yöntemin neden araştırıldığını açıklar.

Sıcak Kemoterapi Nedir?

Sıcak kemoterapi, HIPEC için hastalar tarafından en sık kullanılan ifadedir. “Sıcak kemoterapi nedir?” sorusu ile “HIPEC nedir?” sorusu pratik olarak aynı tedaviyi ifade eder.

Sıcak kemoterapi sırasında kullanılan kemoterapi solüsyonu normal vücut sıcaklığından daha yüksek bir sıcaklığa getirilir. Yumurtalık kanseri çalışmalarında kullanılan protokoller değişmekle birlikte sıcaklık çoğunlukla yaklaşık 40–43°C aralığındadır. Birçok protokolde yaklaşık 41–42°C civarındaki sıcaklıklar kullanılmaktadır.

Buradaki sıcaklığın amacı kanser hücrelerini “yakmak” değildir. HIPEC bir termal ablasyon veya yakma yöntemi değildir. Hiperterminin amacı, belirli sıcaklık düzeylerinde tümör hücresinin biyolojik dengesini bozmak ve bazı kemoterapi ilaçlarının antitümör etkisini artırmaktır.

Bu nedenle sıcak kemoterapinin etkisi yalnızca ısıyla açıklanamaz. Kemoterapi ilacı ile kontrollü hiperterminin birlikte oluşturduğu biyolojik etki HIPEC'in temel özelliklerinden biridir.

Ayrıca sıcaklığın belirli bir aralıkta tutulması önemlidir. Daha yüksek sıcaklık her zaman daha iyi tedavi anlamına gelmez. Amaç güvenli bir hipertermi düzeyi oluşturmak ve antitümör etkinliği artırabilecek koşulları sağlarken normal dokular üzerindeki gereksiz ısı yükünden kaçınmaktır.

Yumurtalık Kanserinde HIPEC Neden Gündeme Gelir?

HIPEC nedir ve neden özellikle yumurtalık kanserinde bu kadar çok konuşulur? Bu sorunun yanıtı yumurtalık kanserinin yayılım şeklinde yatmaktadır.

İleri evre epitelyal yumurtalık kanseri sıklıkla peritoneal boşluk içerisinde yayılır. Kanser hücreleri primer tümörden ayrılarak karın sıvısı içerisinde farklı bölgelere taşınabilir. Daha sonra periton yüzeyine tutunarak yeni tümör implantları oluşturabilir.

Bu nedenle hastalık pelvisle sınırlı kalmayabilir. Tümör;

• omentumda,
• pelvik peritonda,
• parakolik oluklarda,
• diyafram yüzeylerinde,
• bağırsakların dış yüzeyinde,
• mezenterde,
• karaciğer yüzeyinde,
• dalak çevresinde

görülebilir.

İleri evre yumurtalık kanseri cerrahisinin temel amacı bu gözle görülebilen hastalığın tamamını mümkün olduğunca çıkarmaktır. Ancak ameliyat sonrasında mikroskobik düzeyde tümör hücreleri kalabilir.

İşte HIPEC nedir? sorusunun yumurtalık kanserindeki temel cevabı burada ortaya çıkar: HIPEC, cerrahi ile görünür tümör yükü azaltıldıktan sonra peritoneal yüzeylerde kalabilecek mikroskobik hastalığı yüksek lokal konsantrasyonda sıcak kemoterapiyle hedeflemeyi amaçlayan bir yaklaşımdır.

Yumurtalık Kanserinin Peritoneal Yayılımı ve HIPEC

Periton, karın duvarını ve karın içerisindeki organları örten geniş bir yüzeydir. Yalnızca pasif bir zar değildir; sıvı değişimi, inflamatuvar yanıt, bağışıklık sistemi, fibrinoliz ve doku onarımı gibi birçok biyolojik süreçte rol oynar.

Yumurtalık kanseri hücreleri peritoneal yüzeylere yerleştiğinde başlangıçta oldukça yüzeysel tümör kümeleri oluşturabilir. Küçük tümör odaklarının yoğun bir damar ağı geliştirmeden yaşayabilmesi, intraperitoneal tedavilerin biyolojik olarak neden ilgi çekici olduğunu açıklayan noktalardan biridir.

Damar yoluyla verilen kemoterapinin bir peritoneal tümör odağına ulaşabilmesi için kan dolaşımından tümör dokusuna geçmesi gerekir. Buna karşılık intraperitoneal uygulamada ilaç doğrudan tümör hücrelerinin bulunduğu yüzeyle temas eder.

Bu durum HIPEC'in farmakolojik temelini oluşturur. Amaç, periton boşluğunu yüksek lokal ilaç konsantrasyonuna maruz bırakırken mikroskobik hastalık üzerine doğrudan etki oluşturmaktır.

Ancak bu yaklaşımın önemli bir sınırı vardır: intraperitoneal kemoterapinin dokuya penetrasyonu sınırlıdır. Bu nedenle HIPEC büyük ve kalın tümör kitleleri için cerrahinin alternatifi değildir.

HIPEC'in Temel Prensibi Nedir?

HIPEC nedir? sorusunu tek bir cümleyle özetlemek gerekirse: Makroskopik hastalığı cerrahiyle, geride kalabilecek mikroskobik hastalığı ise bölgesel sıcak kemoterapiyle hedefleme yaklaşımıdır.

Bu yaklaşımın ilk basamağı cerrahidir. Karın içerisinde büyük tümör implantları bırakılıp ardından HIPEC uygulanması, HIPEC'in biyolojik mantığıyla uyumlu değildir.

İkinci basamak peritoneal yüzeyin kemoterapiyle doğrudan temas etmesidir. Bu sayede karın içerisinde yüksek lokal kemoterapi konsantrasyonu sağlanabilir.

Üçüncü basamak hipertermidir. Kontrollü ısı, belirli kemoterapi ilaçlarının hücreye girişini ve sitotoksik etkisini artırabilir.

Bu nedenle HIPEC üç ayrı kavramın birlikte çalışmasına dayanır:

• tümör yükünün cerrahi olarak azaltılması,
• yüksek lokal kemoterapi maruziyeti,
• hipertermi ile sitotoksik etkinin güçlendirilmesi.

HIPEC Hangi Tümör Hücrelerini Hedefler?

HIPEC'in temel hedefi mikroskobik rezidüel hastalıktır.

Yumurtalık kanseri cerrahisi sırasında cerrah çıplak gözle görülebilen tüm tümör implantlarını çıkarmaya çalışır. Bununla birlikte normal görünen peritoneal yüzeylerde dahi mikroskobik tümör hücrelerinin bulunması mümkündür.

Bu hücreler ameliyat sırasında görülmez ve tek tek cerrahi olarak çıkarılamaz. HIPEC'in teorik avantajı, bu hücrelerin doğrudan kemoterapiyle temas etmesini sağlamaktır.

Bu nedenle “HIPEC büyük tümörleri eritir” şeklindeki ifade doğru değildir. Tedavinin başarı şansı, tümör yükünün cerrahiyle mümkün olduğunca düşük seviyeye indirilmesine bağlıdır.

Yumurtalık kanseri HIPEC çalışmalarında tam veya tama yakın sitoredüksiyonun öneminin sürekli vurgulanmasının nedeni budur.

HIPEC'te Hipertermi Neden Kullanılır?

Hipertermi, HIPEC'in ayırt edici özelliklerinden biridir. Kontrollü olarak yükseltilmiş sıcaklığın tümör hücreleri üzerinde hem doğrudan hem de kemoterapi aracılığıyla dolaylı etkileri olabilir.

Yaklaşık 40.5–43°C arasındaki sıcaklıklarda tümör hücrelerinde protein yapısı, hücre zarının geçirgenliği, DNA tamir mekanizmaları ve metabolik süreçlerde değişiklikler meydana gelebilir.

Tümör dokusunun kan dolaşımı normal dokudan farklıdır. Kanser hücreleri sıklıkla hipoksik, asidik ve metabolik olarak stresli bir ortamda yaşar. Bu nedenle ek ısı stresi tümör hücresini normal hücreye göre daha fazla etkileyebilir.

Hiperterminin tümör dokusundaki damar geçirgenliğini artırabileceği, lokal kan akımını değiştirebileceği ve oksijenlenme üzerinde etkili olabileceği gösterilmiştir.

Bu değişiklikler kemoterapi ilacının tümör dokusuna ulaşmasını ve hücre içerisine girişini kolaylaştırabilir.

Isının Tümör Hücresi Üzerindeki Etkisi

Hipertermi tümör hücresinde çeşitli stres yanıtlarını tetikleyebilir. Bunlardan biri reaktif oksijen türlerinin yani ROS oluşumunun artmasıdır.

Reaktif oksijen türleri hücresel DNA üzerinde hasar oluşturabilir. DNA hasarı yeterince büyük olduğunda hücre döngüsünün durması veya apoptoz adı verilen programlanmış hücre ölümünün başlaması mümkün olabilir.

Isı ayrıca hücresel proteinlerde yapısal bozulmaya, hücre zarında geçirgenlik değişikliklerine ve DNA onarım mekanizmalarının daha az etkin çalışmasına neden olabilir.

Bu durum özellikle DNA üzerinde hasar oluşturan platin bazlı kemoterapi ilaçları açısından önem taşır. Eğer kemoterapi DNA hasarı oluştururken hipertermi aynı zamanda hücrenin bu hasarı onarma kapasitesini azaltıyorsa, iki etkinin birbirini güçlendirmesi mümkündür.

HIPEC'in biyolojik temeli büyük ölçüde bu sinerjiye dayanır.

Isı Kemoterapinin Etkisini Artırabilir mi?

Evet. Ancak bu etki bütün kemoterapi ilaçlarında aynı değildir.

Bazı sitotoksik ilaçların yüksek sıcaklık altında hücre içerisine daha fazla girdiği veya daha güçlü sitotoksik etki oluşturduğu gösterilmiştir. Özellikle platin türevleri bu açıdan dikkat çekmektedir.

Yumurtalık kanseri HIPEC çalışmalarında en sık kullanılan ilaçlardan biri sisplatindir. Sisplatin DNA üzerinde çapraz bağlar oluşturarak tümör hücresinin çoğalmasını engeller ve hücre ölümünü tetikleyebilir.

Hipertermi altında sisplatinin hücreye girişinin artabileceği ve DNA hasarının güçlenebileceği düşünülmektedir.

Bu etkiyi tanımlamak için “termal güçlendirme oranı” olarak çevrilebilecek thermal enhancement ratio kavramı kullanılır. Bazı kemoterapi ilaçlarında sıcaklık arttıkça aynı antitümör etkiyi elde etmek için gereken ilaç miktarı değişebilir.

Platin türevlerinde hiperterminin belirgin bir güçlendirici etkisi bulunabilirken mitomisin veya bazı diğer ajanlarda bu ilişki farklı olabilir.

Dolayısıyla HIPEC'te yalnızca “hangi ilaç kullanılıyor?” sorusu değil, “bu ilacın hipertermi altında farmakolojik davranışı nasıl?” sorusu da önemlidir.

Kemoterapi Neden Doğrudan Karın İçine Verilir?

HIPEC nedir ve kemoterapi neden karın içerisine verilir? Bunun temel nedeni yumurtalık kanserinin peritoneal yüzeyler boyunca yayılma eğilimidir.

Damar yoluyla verilen sistemik kemoterapi tüm vücutta dolaşır. Bu nedenle sistemik hastalığın kontrolünde çok önemlidir. Ancak peritoneal yüzeylerde bulunan tümör hücrelerine ulaşacak ilaç konsantrasyonu damar dolaşımı, doku perfüzyonu ve peritoneal bariyer gibi birçok faktörden etkilenir.

İntraperitoneal uygulamada ise kemoterapi doğrudan hastalık bölgesine verilir. Böylece peritoneal yüzeylerde yüksek lokal konsantrasyon oluşturulabilir.

Bu yaklaşım yumurtalık kanserinde yeni değildir. HIPEC'ten önce klasik intraperitoneal kemoterapi yöntemleri de uzun yıllar araştırılmıştır.

Ancak HIPEC'in farkı, tedavinin cerrahi sırasında ve tümör yükü en düşük seviyeye indirildikten hemen sonra uygulanmasıdır.

Peritoneal Bariyer Neden Önemlidir?

Periton yalnızca karın içerisini örten ince bir zar değildir. Mesotelyal hücreler, bağ dokusu, interstisyel yapı ve küçük damarlarla kompleks bir biyolojik bariyer oluşturur.

Damar yoluyla verilen kemoterapinin peritoneal tümör hücresine ulaşması için bu doku katmanlarını aşması gerekir.

Özellikle küçük, damarsız veya az damarlanmış tümör kümeleri sistemik kemoterapiye farklı düzeyde maruz kalabilir.

Intraperitoneal kemoterapinin temel avantajlarından biri bu bariyeri diğer yönden aşmasıdır. İlaç doğrudan peritoneal yüzeye temas eder.

Bu nedenle HIPEC'in farmakolojik gerekçesi yalnızca sıcaklık değildir; ilacın hastalığın bulunduğu anatomik yüzeye doğrudan uygulanmasıdır.

HIPEC ile Damar Yoluyla Kemoterapi Arasındaki Fark

HIPEC ile intravenöz kemoterapi farklı hedefleri olan ancak birbirini tamamlayabilen tedavilerdir.

Damar yoluyla verilen kemoterapi sistemiktir. İlaç kan dolaşımı aracılığıyla bütün vücuda yayılır. Bu nedenle yalnızca karın içindeki tümörleri değil, görüntülemelerde görülmeyen sistemik mikrometastatik hastalığı da hedefler.

HIPEC ise öncelikle bölgesel bir tedavidir. İlacın temel hedef alanı peritoneal boşluk ve karın içi yüzeylerdir.

Bu nedenle HIPEC normal kemoterapinin alternatifi değildir.

Örneğin ileri evre yumurtalık kanserinde neoadjuvan kemoterapi alan bir hasta birkaç kür platin bazlı tedavi aldıktan sonra interval cerrahiye gidebilir. Uygun hastada bu ameliyata HIPEC eklenebilir. Daha sonra sistemik kemoterapi tedavisi planlandığı şekilde tamamlanabilir.

Sıcak kemoterapi uygulanması, damar yoluyla kemoterapiye artık ihtiyaç olmadığı anlamına gelmez.

HIPEC ile Klasik İntraperitoneal Kemoterapi Aynı mıdır?

Hayır. Her iki yöntemde de ilaç karın boşluğuna verilse de uygulama biçimi ve tedavi zamanlaması farklıdır.

Klasik intraperitoneal kemoterapide ameliyat sonrasında karın içerisine yerleştirilmiş bir port veya kateter aracılığıyla tekrarlayan kemoterapi kürleri verilebilir.

Bu yaklaşımın bazı çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiş olsa da kateter komplikasyonları, tedavinin tamamlanamaması, karın ağrısı ve toksisite nedeniyle günlük pratikte yaygın kullanımı sınırlı kalmıştır.

HIPEC ise cerrahi sırasında uygulanır. Dolayısıyla ameliyat sonrasında uzun süre karın içerisinde kalacak bir kemoterapi portuna ihtiyaç duyulmaz.

Ayrıca cerrahinin sonunda henüz yoğun yapışıklıklar gelişmemiş olması, kemoterapi solüsyonunun karın boşluğu içerisindeki yüzeylerle daha iyi temas etmesine teorik olarak yardımcı olabilir.

HIPEC ve Sitoredüktif Cerrahi İlişkisi

Yumurtalık kanserinde HIPEC nedir? sorusunun doğru anlaşılabilmesi için sitoredüktif cerrahinin ne olduğunu bilmek gerekir.

Sitoredüktif cerrahinin amacı karın ve pelvis içerisindeki gözle görülebilen tümörlerin mümkün olduğunca tamamını çıkarmaktır.

İleri evre yumurtalık kanserinde cerrahi yalnızca rahim, yumurtalıklar ve tüplerin çıkarılması anlamına gelmeyebilir. Hastalığın dağılımına göre omentektomi, peritonektomi, diyafram cerrahisi, bağırsak rezeksiyonu, dalak cerrahisi veya diğer üst batın işlemleri gerekebilir.

Buradaki asıl hedef hangi organın çıkarıldığı değil, ameliyat sonunda ne kadar hastalık kaldığıdır.

Makroskopik rezidüel hastalık bırakılmaması, ileri evre yumurtalık kanserinde en önemli prognostik hedeflerden biridir.

HIPEC bu nedenle başarılı sitoredüktif cerrahinin üzerine eklenen bir tedavi olarak değerlendirilir.

Tam Sitoredüksiyon Neden HIPEC'ten Önce Gelir?

Tam sitoredüksiyon veya CC-0 cerrahi, ameliyat sonunda gözle görülebilen tümör bırakılmaması anlamına gelir.

Yumurtalık kanserinde uzun dönem sonuçları belirleyen en önemli faktörlerden biri budur.

HIPEC açısından da tam sitoredüksiyon temel önemdedir çünkü sıcak kemoterapinin doku içerisine penetrasyonu sınırlıdır.

Karın içerisinde birkaç santimetrelik tümör kitleleri bırakılıp ardından HIPEC uygulanması, bu tümörlerin sıcak kemoterapi tarafından tamamen ortadan kaldırılacağı anlamına gelmez.

Bu nedenle HIPEC kötü veya eksik yapılmış bir sitoredüktif cerrahinin telafisi değildir.

Güncel çalışmalar HIPEC'ten yarar açısından tam veya tama yakın sitoredüksiyon sağlanmasının önemli olduğunu göstermektedir.

Özellikle nüks yumurtalık kanseri çalışmalarında cerrahi başarı oranları ve hasta seçimi, çalışmalar arasındaki sonuç farklılıklarını açıklayan temel faktörler arasında görülmektedir.

HIPEC Kimlere Uygulanabilir?

HIPEC nedir ve kimlere uygulanabilir? Bu sorunun yanıtı yalnızca hastalığın evresiyle verilemez.

HIPEC için hasta seçimi yapılırken;

• hastalığın primer veya nüks olması,
• FIGO evresi,
• hastalığın peritoneal dağılımı,
• neoadjuvan kemoterapi alınıp alınmadığı,
• platin bazlı kemoterapiye yanıt,
• tam sitoredüksiyon sağlanma olasılığı,
• hastanın genel performans durumu,
• böbrek ve diğer organ fonksiyonları,
• eşlik eden hastalıklar,
• daha önce alınan sistemik tedaviler

birlikte değerlendirilir.

Günümüzde HIPEC için en güçlü klinik kanıtın bulunduğu alan, neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahi uygulanan seçilmiş ileri evre epitelyal yumurtalık kanseri hastalarıdır.

Primer cerrahi sırasında HIPEC ve nüks hastalıkta HIPEC ise ayrı klinik sorular olarak değerlendirilmelidir.

HIPEC'te Hasta Seçimi Neden Önemlidir?

Aynı evredeki iki yumurtalık kanseri hastası klinik olarak tamamen farklı olabilir.

Bir hastada tümör platin bazlı kemoterapiye çok iyi yanıt verirken başka bir hastada dirençli olabilir. Bir hastada ameliyatta tam sitoredüksiyon mümkünken başka bir hastada mezenter kökü veya yaygın ince bağırsak tutulumu nedeniyle mümkün olmayabilir.

Bu nedenle HIPEC'in “ileri evre yumurtalık kanseri tedavisi” olarak tek bir kategori altında değerlendirilmesi yanıltıcıdır.

Bilimsel çalışmalarda HIPEC'ten daha fazla yarar gören hasta grupları genellikle iyi performans durumuna sahip, kemoterapiye yanıt veren ve tam sitoredüksiyon sağlanabilen hastalardır.

Bu nedenle gerçek soru “HIPEC yapılabilir mi?” değil, “Bu hastada HIPEC eklenmesinin onkolojik olarak anlamlı bir fayda sağlama olasılığı var mı?” olmalıdır.

Interval Sitoredüktif Cerrahide HIPEC

İleri evre yumurtalık kanseri tanısı alan her hasta ilk olarak ameliyat edilmez.

Başlangıç değerlendirmesinde tam sitoredüksiyon olasılığının düşük olduğu düşünülen veya kapsamlı cerrahiyi başlangıçta tolere etmesi zor görünen hastalarda neoadjuvan kemoterapi uygulanabilir.

Birkaç kür platin bazlı kemoterapi sonrasında hastalık yeniden değerlendirilir. Tümör yükünde azalma varsa ve cerrahi ile başarılı sitoredüksiyon mümkün görünüyorsa interval sitoredüktif cerrahi yapılabilir.

HIPEC nedir? sorusunun günümüzdeki en güçlü kanıta dayalı yanıtlarından biri bu klinik durumla ilgilidir.

Neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahiye HIPEC eklenmesinin bazı randomize faz III çalışmalarda progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım açısından fayda sağladığı gösterilmiştir.

Bu nedenle interval cerrahi bağlamı, yumurtalık kanserinde sıcak kemoterapinin en fazla bilimsel destek aldığı alanlardan biridir.

Neoadjuvan Kemoterapi ve HIPEC İlişkisi

Neoadjuvan kemoterapi yalnızca tümörleri küçültmez; aynı zamanda tümör biyolojisi hakkında bilgi verir.

Platin bazlı kemoterapiye iyi yanıt veren bir tümör, tedaviye dirençli bir tümörden biyolojik olarak farklıdır.

Bu nedenle kemoterapi sonrası cerrahiye alınan hastalar bir anlamda “tedaviye yanıt üzerinden seçilmiş” bir hasta grubudur.

HIPEC'in interval cerrahide primer cerrahiye göre daha tutarlı sonuç vermesinin olası nedenlerinden biri bu hasta seçimi olabilir.

Çeşitli analizlerde cerrahiden önce kemoterapi alan hastalarda HIPEC'in daha belirgin yarar sağlayabileceğine ilişkin bulgular bildirilmiştir.

Bu durum nüks yumurtalık kanserindeki CHIPOR ve HORSE çalışmalarının farklı sonuçlarını değerlendirirken de önem taşımaktadır.

OVHIPEC-1 Çalışması Ne Gösterdi?

HIPEC nedir ve yumurtalık kanserinde gerçekten yaşam süresini uzatabilir mi? Bu soruya cevap veren en önemli randomize çalışmalardan biri OVHIPEC-1'dir.

OVHIPEC-1 çalışmasında evre III epitelyal yumurtalık kanseri nedeniyle neoadjuvan kemoterapi alan ve interval sitoredüktif cerrahiye uygun hale gelen hastalar değerlendirilmiştir.

Hastalar interval sitoredüktif cerrahi sırasında HIPEC uygulanan grup ve yalnızca cerrahi yapılan grup olarak randomize edilmiştir.

Çalışmada HIPEC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım yaklaşık 14.2 ay, kontrol grubunda ise yaklaşık 10.7 ay olarak bildirilmiştir.

Genel sağkalım açısından da HIPEC grubunda yaklaşık 45.7 ay, kontrol grubunda yaklaşık 33.9 ay medyan sağkalım bildirilmiştir.

Bu sonuçlar interval sitoredüktif cerrahi sırasında HIPEC eklenmesinin seçilmiş hastalarda önemli bir klinik katkı sağlayabileceğini göstermiştir.

Daha sonra yayımlanan uzun dönem analiz de bu hasta grubunda HIPEC'in sağkalım avantajının devam ettiğini desteklemiştir.

OVHIPEC-1 çalışmasının en önemli mesajı “yumurtalık kanseri olan herkese HIPEC yapılmalıdır” değildir. Çalışmanın sonuçları belirli bir hasta grubuna aittir: neoadjuvan kemoterapi alan ve interval sitoredüktif cerrahiye uygun hale gelen evre III epitelyal yumurtalık kanseri hastaları.

Bu nedenle çalışmanın sonuçlarını primer cerrahi yapılan veya erken evre yumurtalık kanseri olan hastalara doğrudan genellemek doğru değildir.

OVHIPEC-1 çalışmasının uzun dönem final sağkalım analizini incelemek için OVHIPEC-1 final sağkalım analizine buradan ulaşabilirsiniz.

KOV-HIPEC Çalışması Ne Gösterdi?

KOV-HIPEC çalışması, HIPEC'in hem primer hem de interval sitoredüktif cerrahi bağlamında değerlendirilmesi açısından önemlidir.

Çalışmanın bütün hasta grubu birlikte değerlendirildiğinde HIPEC'in belirgin bir üstünlüğü ortaya konamamıştır.

Ancak interval sitoredüktif cerrahi uygulanan alt grup analizinde sonuçlar farklı bulunmuştur.

Bu grupta HIPEC uygulanan hastalarda medyan progresyonsuz sağkalım yaklaşık 17.4 ay, kontrol grubunda yaklaşık 15.4 ay olarak bildirilmiştir.

Genel sağkalım ise HIPEC grubunda yaklaşık 61.8 ay, kontrol grubunda yaklaşık 48.2 ay olarak bildirilmiştir.

Buna karşılık primer sitoredüktif cerrahi yapılan hastalarda HIPEC'in benzer bir sağkalım avantajı gösterilememiştir.

KOV-HIPEC çalışması, HIPEC sonuçlarının cerrahinin hangi aşamada yapıldığına göre değişebileceğini gösteren önemli örneklerden biridir.

Primer Sitoredüktif Cerrahide HIPEC

Primer sitoredüktif cerrahi, hastaya ameliyattan önce sistemik kemoterapi verilmeden gerçekleştirilen ilk kapsamlı yumurtalık kanseri ameliyatıdır.

Primer cerrahiye HIPEC eklenmesi uzun yıllardır araştırılmaktadır.

Bazı retrospektif çalışmalar primer cerrahi sırasında HIPEC uygulanan hastalarda daha iyi sağkalım sonuçları bildirmiştir.

Ancak randomize çalışmalarda bu fayda interval sitoredüktif cerrahide görüldüğü kadar tutarlı değildir.

Örneğin KOV-HIPEC çalışmasının primer cerrahi grubunda sıcak kemoterapinin belirgin sağkalım üstünlüğü gösterilememiştir.

Bu nedenle günümüzde “ileri evre yumurtalık kanseri olan ve primer cerrahi yapılan her hastaya HIPEC uygulanmalıdır” şeklinde bir yaklaşım bilimsel olarak doğru değildir.

Primer cerrahide en önemli öncelik hâlen başarılı ve makroskopik rezidü bırakmayan sitoredüktif cerrahidir.

Primer cerrahide HIPEC'in gerçek katkısını daha net belirlemek için halen devam eden ve sonuçları beklenen randomize çalışmalar bulunmaktadır.

Nüks Yumurtalık Kanserinde HIPEC

Yumurtalık kanseri tedavisi sonrasında hastalık bazı hastalarda tekrar edebilir. Buna nüks veya rekürren yumurtalık kanseri denir.

Nüks hastalıkta tedavi tek bir yönteme dayanmaz. Hastalığın ilk tedaviden ne kadar süre sonra tekrarladığı, platin duyarlılığı, tümörün yayılımı, daha önce kullanılan ilaçlar, BRCA ve HRD durumu ve hastanın cerrahiye uygunluğu birlikte değerlendirilir.

Seçilmiş hastalarda sekonder sitoredüktif cerrahi uygulanabilir.

HIPEC'in nüks cerrahisine eklenmesi de araştırılmıştır ancak sonuçlar primer hastalıktan daha tartışmalıdır.

Bazı çalışmalar belirgin fayda bildirirken bazı randomize çalışmalar aynı avantajı gösterememiştir.

Bu nedenle nüks yumurtalık kanserinde HIPEC nedir? sorusunun cevabı, yöntemin seçilmiş hastalarda kullanılabilecek bir seçenek olduğu ancak her nüks hastaya rutin uygulanmasının doğru olmadığı şeklindedir.

CHIPOR Çalışması ve HIPEC

CHIPOR çalışması nüks yumurtalık kanserinde HIPEC konusunda en önemli modern faz III çalışmalardan biridir.

Çalışmada platin duyarlı nüks yumurtalık kanseri nedeniyle sistemik kemoterapi alan ve ardından sekonder sitoredüktif cerrahiye giden hastalar değerlendirilmiştir.

Önemli bir nokta, hastaların cerrahiden önce kemoterapi almış ve tedaviye yanıt göstermiş olmasıdır.

Cerrahi sırasında makroskopik olarak başarılı sitoredüksiyon sağlanan hastalar HIPEC ve kontrol gruplarına ayrılmıştır.

Çalışmada HIPEC grubunda genel sağkalım avantajı bildirilmiştir.

Beş yıllık genel sağkalım oranı sıcak kemoterapi uygulanan grupta yaklaşık %50, kontrol grubunda ise yaklaşık %36 olarak bildirilmiştir.

CHIPOR çalışmasının sonucu nüks yumurtalık kanserinde HIPEC'in tamamen etkisiz olduğunu söylemenin doğru olmadığını göstermiştir.

Ancak çalışma sonuçlarını değerlendirirken cerrahi öncesi kemoterapiye yanıt ve başarılı sitoredüksiyon gibi seçim kriterleri göz önünde bulundurulmalıdır.

HORSE Çalışması ve HIPEC

HORSE çalışması da platin duyarlı nüks yumurtalık kanseri hastalarında sekonder sitoredüktif cerrahiye HIPEC eklenmesinin etkisini araştırmıştır.

Ancak CHIPOR'dan farklı olarak HORSE çalışmasında HIPEC ile belirgin bir genel sağkalım avantajı gösterilememiştir.

İki modern çalışmanın farklı sonuç vermesi, nüks yumurtalık kanserinde HIPEC'in neden halen tartışmalı bir alan olduğunu açık şekilde göstermektedir.

Bu farklılığı açıklamak için hasta seçiminden cerrahi öncesi kemoterapi kullanımına, tümör yükünden tam sitoredüksiyon oranlarına kadar birçok faktör değerlendirilmelidir.

Bu nedenle yalnızca bir çalışmanın sonucuna bakarak bütün nüks hastalarda sıcak kemoterapi uygulanması veya hiç uygulanmaması gerektiği şeklinde kesin bir genelleme yapmak doğru değildir.

Nüks Hastalıkta Çalışmalar Neden Farklı Sonuçlar Veriyor?

Nüks yumurtalık kanseri tek bir hastalık değildir.

Bir hastada ilk tedaviden beş yıl sonra pelviste tek bir nüks odağı gelişebilirken, başka bir hastada altı ay içerisinde yaygın peritoneal hastalık ortaya çıkabilir.

Bu iki hastanın tümör biyolojisi, kemoterapi duyarlılığı ve cerrahi sonuçları aynı değildir.

HIPEC çalışmalarında da benzer heterojenlik bulunmaktadır.

Çalışmalar arasındaki sonuç farklarının önemli nedenleri şunlardır:

• cerrahi öncesinde kemoterapi kullanılıp kullanılmaması,
• kemoterapiye yanıt üzerinden hasta seçimi,
• platin duyarlılığı,
• nüks hastalığın yaygınlığı,
• tam sitoredüksiyon oranı,
• kullanılan HIPEC ilacı,
• kullanılan doz,
• hipertermi düzeyi,
• perfüzyon süresi.

Bu nedenle nüks hastalıkta HIPEC, yüksek derecede kişiselleştirilmiş bir tedavi kararıdır.

Platin Duyarlılığı HIPEC Açısından Önemli midir?

Yumurtalık kanserinde platin duyarlılığı uzun yıllardır tedavi stratejisinin temel kavramlarından biridir.

HIPEC açısından platin duyarlılığı ayrıca önemlidir çünkü yumurtalık kanserindeki en güçlü HIPEC verilerinin önemli bölümü sisplatin bazlı protokollerden gelmektedir.

Neoadjuvan platin tedavisine iyi yanıt veren hastaların interval cerrahiye seçilmesi, olumlu HIPEC çalışmalarının ortak özelliklerinden biridir.

Nüks hastalıkta da platin duyarlı hastalar cerrahi ve HIPEC çalışmaları açısından önemli bir grubu oluşturmuştur.

Buna karşın platin dirençli hastalarda HIPEC'in olası rolü halen araştırılmaktadır.

Bazı retrospektif veya küçük çalışmalar platin dirençli hastalarda da sıcak kemoterapiden yarar olabileceğini düşündürmüş olsa da bu alanda standart bir yaklaşım oluşturacak kadar güçlü veri bulunmamaktadır.

BRCA ve HRD Durumu HIPEC Kararını Etkiler mi?

BRCA1, BRCA2 ve homolog rekombinasyon yetmezliği yani HRD, günümüzde yumurtalık kanseri tedavisinin en önemli moleküler belirleyicileri arasındadır.

BRCA mutasyonu bulunan veya HRD pozitif tümörler genellikle platin bazlı kemoterapiye ve PARP inhibitörlerine daha duyarlı olabilir.

HIPEC açısından ise BRCA ve HRD'nin kesin bir seçim testi olduğu söylenemez.

OVHIPEC çalışmasının moleküler alt analizlerinde HIPEC'ten yararın bazı genomik gruplarda farklı olabileceğine ilişkin dikkat çekici veriler elde edilmiştir.

Özellikle HRD durumu ve BRCA wild-type tümörlerde farklı fayda sinyalleri bildirilmiştir.

Ancak bu sonuçların klinik uygulamada “BRCA mutasyonu varsa HIPEC yapılmaz” veya “HRD pozitifse mutlaka HIPEC yapılır” gibi basit bir karara dönüştürülmesi doğru değildir.

Gelecekte moleküler biyobelirteçlerin HIPEC hasta seçimini daha da kişiselleştirmesi beklenmektedir.

Histolojik Tip HIPEC Açısından Önemli midir?

Yumurtalık kanseri tek bir hastalık değildir.

Yüksek dereceli seröz karsinom, düşük dereceli seröz karsinom, berrak hücreli karsinom, endometrioid karsinom ve müsinöz karsinom biyolojik olarak birbirinden farklı tümörlerdir.

HIPEC çalışmalarında hastaların önemli bölümünü yüksek dereceli seröz ve diğer epitelyal tümörler oluşturmaktadır.

Bu nedenle her histolojik alt tip için aynı miktarda ve aynı kalitede veri bulunmamaktadır.

Özellikle kemoterapi duyarlılığı daha düşük histolojik tiplerde HIPEC'in farklı bir biyolojik etkiye sahip olup olmayacağı halen araştırılmaktadır.

Bu nedenle histolojik tip, gelecekte sıcak kemoterapi için hasta seçiminde daha önemli bir belirleyici haline gelebilir.

Evre 3 Yumurtalık Kanserinde HIPEC

HIPEC açısından en güçlü kanıtın bulunduğu hasta grubunun büyük bölümünü FIGO evre III epitelyal yumurtalık kanseri hastaları oluşturur.

Özellikle başlangıçta primer tam sitoredüksiyon için uygun görülmeyen ve neoadjuvan platin bazlı kemoterapi alan hastalarda interval sitoredüktif cerrahi sırasında HIPEC gündeme gelebilir.

OVHIPEC-1 bu klinik senaryoda sıcak kemoterapinin olası sağkalım avantajını gösteren en önemli çalışmalardan biridir.

Bununla birlikte evre III tanısı tek başına HIPEC için yeterli değildir.

Hastanın kemoterapiye yanıtı, cerrahi ile tam sitoredüksiyon sağlanabilirliği ve genel sağlık durumu mutlaka değerlendirilmelidir.

Evre 4 Yumurtalık Kanserinde HIPEC

FIGO evre IV yumurtalık kanseri, karın dışı veya belirli uzak metastatik alanların bulunduğu hastalığı ifade eder.

Evre IV hasta grubu son derece heterojendir.

Bazı hastalarda yalnızca plevral sitoloji pozitifliği bulunurken başka hastalarda daha yaygın uzak organ tutulumu olabilir.

Bu nedenle evre IV hastalarda HIPEC kararı evre III hastalardan daha karmaşık olabilir.

Bazı güncel seriler, neoadjuvan kemoterapiye iyi yanıt veren ve cerrahi olarak tam sitoredüksiyon sağlanabilecek seçilmiş evre IV hastalarda interval cerrahi ve HIPEC'in uygulanabilir olduğunu göstermiştir.

Ancak evre IV hastalıkta rutin sıcak kemoterapi önerisi için evre III'e kıyasla daha sınırlı veri vardır.

Erken Evre Yumurtalık Kanserinde HIPEC

Erken evre yumurtalık kanserinde HIPEC rutin tedavinin bir parçası değildir.

Erken evrede temel amaç doğru cerrahi evreleme, tümörün histolojik özelliklerinin belirlenmesi ve gerekli hastalarda adjuvan tedavinin planlanmasıdır.

HIPEC'in biyolojik gerekçesi özellikle peritoneal yayılım ve mikroskobik rezidüel hastalık üzerine kuruludur.

Bu nedenle erken evre yumurtalık kanseri olan hastalarda rutin sıcak kemoterapi kullanımını destekleyen yeterli bilimsel veri bulunmamaktadır.

HIPEC Konusunda Bilimsel Veriler Nasıl Yorumlanmalı?

HIPEC nedir ve gerçekten etkili midir? Bu sorunun cevabı tek bir çalışma veya tek bir hasta grubu üzerinden verilmemelidir.

HIPEC çalışmaları üç temel klinik bağlamda değerlendirilmelidir:

1. primer sitoredüktif cerrahi,
2. neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahi,
3. nüks hastalıkta sekonder sitoredüktif cerrahi.

Bu üç hasta grubunun tümör biyolojisi ve tedavi geçmişi farklıdır.

En tutarlı olumlu sonuçlar interval sitoredüktif cerrahide elde edilmiştir.

Primer cerrahide sonuçlar daha belirsizdir.

Nüks hastalıkta ise CHIPOR ve HORSE gibi modern çalışmaların farklı sonuçları, hasta seçiminin ve tedavi sıralamasının önemini göstermektedir.

HIPEC Meta-Analizleri Ne Gösteriyor?

HIPEC konusunda çok sayıda meta-analiz yayımlanmıştır.

Bu çalışmaların önemli bir bölümünde HIPEC eklenen hastalarda sağkalım açısından olumlu sonuçlar bildirilmiştir.

Ancak meta-analizlerin sonuçları yorumlanırken hangi çalışmaların bir araya getirildiği önemlidir.

Primer cerrahi, interval cerrahi ve nüks cerrahisi aynı havuza dahil edildiğinde klinik olarak birbirinden çok farklı hasta grupları birlikte değerlendirilmiş olabilir.

Son dönem randomize kontrollü çalışmaların sistematik değerlendirmelerinde HIPEC'in genel sağkalım açısından özellikle primer hastalık ve neoadjuvan kemoterapi sonrası gruplarda olumlu bir etki gösterebileceği bildirilmiştir.

Bununla birlikte progresyonsuz sağkalım açısından bütün çalışmalar bir arada değerlendirildiğinde sonuçlar daha heterojen olabilir.

Bu nedenle meta-analiz sonuçları bireysel hasta kararının yerine geçmez.

HIPEC Konusunda Kılavuzlar Neden Farklı Yaklaşabiliyor?

HIPEC konusunda Avrupa ve Amerika merkezli kılavuzlar arasında tarihsel olarak yaklaşım farklılıkları olmuştur.

Bunun temel nedeni bilimsel verilerin tüm klinik senaryolarda aynı düzeyde güçlü olmamasıdır.

Avrupa merkezli bazı kılavuzlar HIPEC'in rutin standart tedavi olarak kullanılmasına daha temkinli yaklaşmıştır.

Buna karşılık NCCN gibi bazı kılavuzlarda OVHIPEC-1 protokolüne uygun şekilde, seçilmiş evre III hastalarda neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahi sırasında HIPEC bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmiştir.

Bu farklılık bilimsel verilerin yanlış olduğu anlamına gelmez.

Kılavuzlar yeni bir tedaviyi rutin uygulamaya dahil ederken farklı kanıt eşikleri ve sağlık sistemi koşulları kullanabilir.

Önemli olan HIPEC'i bütün yumurtalık kanseri hastaları için tek bir kategori olarak değerlendirmemektir.

HIPEC Standart Tedavi midir?

“HIPEC standart tedavi midir?” sorusunun cevabı klinik duruma göre değişir.

Yumurtalık kanseri olan bütün hastalara rutin olarak uygulanması gereken evrensel bir standart tedavi değildir.

Ancak neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahi uygulanan seçilmiş ileri evre hastalarda sıcak kemoterapinin yararını destekleyen güçlü randomize veriler bulunmaktadır.

Primer sitoredüktif cerrahide aynı düzeyde tutarlı kanıt bulunmamaktadır.

Nüks hastalıkta ise sonuçlar daha karmaşıktır ve hasta seçimi çok daha önemlidir.

Bu nedenle HIPEC'in standart olup olmadığını sormaktan ziyade, “Bu klinik senaryoda HIPEC'i destekleyen yeterli kanıt var mı?” sorusunu sormak daha doğrudur.

HIPEC Normal Kemoterapinin Yerine Geçer mi?

Hayır.

Bu, sıcak kemoterapi hakkında en sık yanlış anlaşılan konulardan biridir.

HIPEC bölgesel bir tedavidir. Sistemik kemoterapi ise bütün vücuttaki olası mikroskobik hastalığı hedefler.

İleri evre yumurtalık kanseri tedavisinde karboplatin ve paklitaksel gibi platin-taksan kombinasyonları halen temel sistemik tedavilerdir.

HIPEC uygulanan hastaların büyük bölümü ameliyat öncesinde veya sonrasında sistemik kemoterapi almaya devam eder.

Dolayısıyla “sıcak kemoterapi aldım, artık normal kemoterapiye gerek yok” şeklinde bir sonuç çıkarılmamalıdır.

HIPEC, PARP İnhibitörleri ve Bevacizumab

Modern yumurtalık kanseri tedavisi cerrahi ve kemoterapiden çok daha geniş bir tedavi alanına dönüşmüştür.

BRCA mutasyonu, HRD durumu, tümörün histolojik tipi ve klinik özellikleri idame tedavisini doğrudan etkileyebilir.

PARP inhibitörleri ve bevacizumab uygun hastalarda önemli tedavi seçenekleridir.

HIPEC uygulanması bu tedavilerin yerine geçmez.

Bir hastaya sıcak kemoterapi uygulanmış olması, BRCA ve HRD testlerinin gereksiz olduğu anlamına gelmez.

Aynı şekilde PARP inhibitörü kullanılması da HIPEC'in tamamen anlamsız olduğu anlamına gelmez.

Gelecekte HIPEC ile moleküler hedefli tedavilerin hangi sıralamayla ve hangi biyolojik alt gruplarda en fazla fayda sağlayacağı daha ayrıntılı biçimde araştırılacaktır.

HIPEC ve Bağışıklık Sistemi

HIPEC'in etkisi yalnızca kemoterapinin tümör hücresini doğrudan öldürmesiyle sınırlı olmayabilir.

Cerrahi, hipertermi ve kemoterapinin birlikte oluşturduğu hücresel hasar tümör mikroçevresini değiştirebilir.

Tümör hücreleri hasar gördüğünde hücresel antijenler açığa çıkabilir ve bağışıklık sisteminin tümöre karşı verdiği yanıt değişebilir.

Hiperterminin antijen sunumu, inflamatuvar yanıt ve bazı immün hücrelerin aktivasyonu üzerinde etkileri olabileceğine ilişkin deneysel veriler bulunmaktadır.

Bu nedenle HIPEC ile immünoterapinin kombinasyonu da güncel araştırma alanlarından biridir.

Ancak bu kombinasyonlar henüz rutin yumurtalık kanseri tedavisinin standart bir parçası değildir.

HIPEC Protokolleri Neden Birbirinden Farklıdır?

HIPEC araştırmalarındaki en önemli sorunlardan biri bütün dünyada tek bir standart protokol kullanılmamasıdır.

Çalışmalar arasında;

• kullanılan kemoterapi ilacı,
• ilaç dozu,
• sıcaklık,
• tedavi süresi,
• perfüzyon sıvısı,
• akım hızı,
• açık veya kapalı teknik,
• hasta seçim kriterleri

değişebilmektedir.

Yumurtalık kanserinde en fazla kullanılan ilaç sisplatindir.

Bunun yanında karboplatin, paklitaksel, doksorubisin ve mitomisin gibi ilaçlar da çeşitli çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Sıcaklıklar çoğunlukla 40–43°C, süreler ise yaklaşık 60–90 dakika arasında değişmiştir.

Bu farklılıklar bir çalışmanın sonucunu başka bir çalışmayla doğrudan karşılaştırmayı güçleştirir.

“HIPEC uygulandı” demek tek başına kullanılan tedavinin bütün ayrıntılarını tanımlamaz.

Tümör Biyolojisi HIPEC Yanıtını Etkileyebilir mi?

Evet, büyük olasılıkla etkileyebilir.

Yumurtalık kanseri son derece heterojen bir hastalıktır.

BRCA mutasyonu, HRD durumu, platin duyarlılığı, histolojik tip ve tümör mikroçevresi tedaviye yanıtı etkileyebilir.

Aynı HIPEC protokolünün bütün hastalarda aynı sonucu vermemesi bu nedenle şaşırtıcı değildir.

Günümüzde hasta seçimi büyük ölçüde klinik kriterlere dayanmakla birlikte gelecekte moleküler profillemenin daha önemli hale gelmesi beklenmektedir.

Belki de geleceğin sorusu “HIPEC yumurtalık kanserinde faydalı mı?” değil, “Hangi biyolojik özelliklere sahip yumurtalık kanseri HIPEC'e en duyarlıdır?” olacaktır.

HIPEC'in Olası Avantajları Nelerdir?

HIPEC nedir? sorusu kadar önemli olan bir diğer konu, neden böyle bir tedavi yaklaşımına ihtiyaç duyulduğudur.

Yüksek Lokal İlaç Konsantrasyonu

Kemoterapinin doğrudan karın boşluğuna verilmesi, peritoneal yüzeylerin yüksek ilaç konsantrasyonuna maruz kalmasını sağlayabilir.

Peritoneal Yüzeylerle Doğrudan Temas

Yumurtalık kanserinin en sık yayıldığı alan peritondur. Bu nedenle ilacın doğrudan bu yüzeylerle temas etmesi biyolojik olarak anlamlıdır.

Tümör Yükünün En Düşük Olduğu Anda Uygulanması

HIPEC başarılı sitoredüktif cerrahinin hemen ardından uygulanır. Böylece tedavi teorik olarak tümör yükünün en düşük olduğu zaman diliminde gerçekleştirilir.

Hiperterminin Kemoterapiyi Güçlendirmesi

Kontrollü hipertermi özellikle bazı platin bazlı ilaçların hücresel alımını ve sitotoksik etkisini artırabilir.

Ameliyat Sonrası Yapışıklıklar Gelişmeden Uygulanması

Cerrahinin hemen sonunda karın içerisinde henüz yoğun fibrotik yapışıklıklar oluşmadığından, tedavi solüsyonunun peritoneal yüzeylerle daha yaygın temas etmesi mümkün olabilir.

Uzun Süreli İntraperitoneal Kateter Gerektirmemesi

Klasik intraperitoneal kemoterapiden farklı olarak tedavi cerrahi sırasında tamamlanır. Uzun süreli karın içi port kullanımı gerekmez.

HIPEC'in Sınırlamaları Nelerdir?

HIPEC'in biyolojik mantığı güçlü olmakla birlikte yöntemin önemli sınırlamaları bulunmaktadır.

Birincisi, bütün hasta gruplarında aynı fayda gösterilmemiştir.

İkincisi, HIPEC protokolleri standart değildir.

Üçüncüsü, bazı olumlu çalışmalar belirli hasta gruplarına aittir ve sonuçları bütün hastalara genellemek doğru değildir.

Dördüncüsü, tedavinin başarısı cerrahi kalitesinden ayrı düşünülemez.

Beşincisi, moleküler biyolojinin HIPEC yanıtındaki rolü henüz tam olarak bilinmemektedir.

Altıncısı, nüks hastalıkta randomize çalışmalar birbiriyle tamamen aynı sonuçları vermemektedir.

Bu nedenle HIPEC'in modern yumurtalık kanseri tedavisindeki yeri giderek daha iyi tanımlansa da halen araştırılmaya devam eden alanlar bulunmaktadır.

HIPEC Neden Deneyimli Merkezlerde Değerlendirilmelidir?

HIPEC yalnızca bir makinenin kullanıldığı teknik bir işlem değildir.

Tedavinin temelinde ileri düzey sitoredüktif cerrahi bulunmaktadır.

İleri evre yumurtalık kanserinde tam sitoredüksiyon için bazı hastalarda;

• peritonektomi,
• omentektomi,
• diyafram cerrahisi,
• bağırsak rezeksiyonu,
• dalak cerrahisi,
• üst batın prosedürleri

gerekebilir.

Bu nedenle HIPEC'in olası yararını belirleyen faktörlerden biri, cerrahi ekibin ileri evre yumurtalık kanseri sitoredüksiyonundaki deneyimidir.

Hasta seçimi, anestezi yönetimi, medikal onkoloji planlaması ve ameliyat sonrası bakım da multidisipliner deneyim gerektirir.

HIPEC Multidisipliner Yumurtalık Kanseri Tedavisinin Neresindedir?

Modern yumurtalık kanseri tedavisi tek bir işlem veya tek bir ilaçtan oluşmaz.

Cerrahi, kemoterapi, genetik değerlendirme, BRCA ve HRD analizi, PARP inhibitörleri, bevacizumab ve diğer tedaviler hastanın klinik özelliklerine göre birlikte planlanır.

HIPEC de bu bütünün bir parçasıdır.

Bir hastada HIPEC kararı verilirken şu sorular birlikte değerlendirilmelidir:

• Primer cerrahi mi yoksa neoadjuvan kemoterapi mi daha uygun?
• Hasta platin bazlı kemoterapiye yanıt verdi mi?
• Makroskopik tam sitoredüksiyon mümkün mü?
• Hastanın performans durumu uygun mu?
• Bu klinik durumda HIPEC'i destekleyen bilimsel kanıt var mı?
• Hastanın BRCA ve HRD durumu nedir?
• Ameliyat sonrası sistemik tedavi nasıl planlanacak?
• İdame tedavisi gerekiyor mu?

Bu nedenle HIPEC, yumurtalık kanseri tedavisinin diğer bileşenlerinden bağımsız bir işlem olarak değerlendirilmemelidir.

HIPEC Hakkında Yanlış Bilinenler

HIPEC Mucize Bir Tedavi midir?

Hayır. HIPEC belirli hasta gruplarında sağkalım sonuçlarına katkı sağlayabilen bir tedavi yaklaşımıdır ancak yumurtalık kanserini tek başına ortadan kaldıran mucizevi bir yöntem değildir.

HIPEC Sadece Son Çare Olarak mı Kullanılır?

Hayır. Özellikle neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahide HIPEC ilk basamak tedavi stratejisinin bir parçası olabilir.

İleri Evre Yumurtalık Kanseri Olan Her Hastaya HIPEC Yapılır mı?

Hayır. Evre tek başına yeterli değildir. Hasta seçimi, kemoterapiye yanıt, cerrahi uygunluk ve tam sitoredüksiyon olasılığı birlikte değerlendirilmelidir.

HIPEC Büyük Tümörleri Eritir mi?

HIPEC'in temel amacı büyük makroskopik tümörleri ortadan kaldırmak değildir. Bu tümörlerin cerrahi olarak çıkarılması gerekir. Sıcak kemoterapinin asıl hedefi mikroskobik rezidüel hastalıktır.

HIPEC Ameliyatın Yerine Geçer mi?

Hayır. Yumurtalık kanserinde HIPEC'in olası başarısı büyük ölçüde öncesinde gerçekleştirilen sitoredüktif cerrahinin başarısına bağlıdır.

HIPEC Damar Yoluyla Kemoterapinin Yerine Geçer mi?

Hayır. HIPEC bölgesel, intravenöz kemoterapi ise sistemik tedavidir. Çoğu hastada her iki yaklaşım tedavi planının farklı aşamalarında kullanılabilir.

HIPEC Sadece Sisplatinle mi Yapılır?

Hayır. Farklı çalışmalarda farklı kemoterapi ilaçları kullanılmıştır. Ancak yumurtalık kanseri için en güçlü randomize HIPEC verilerinin önemli bölümü sisplatin bazlı protokollerden gelmektedir.

BRCA Mutasyonu Varsa HIPEC Kesin Yapılır mı?

Hayır. BRCA ve HRD durumu HIPEC için günümüzde tek başına kesin bir seçim kriteri değildir.

HIPEC Cihazı Olan Her Merkezde Aynı Sonucu Verir mi?

Hayır. HIPEC başarısı yalnızca cihazla ilişkili değildir. Hasta seçimi, sitoredüktif cerrahi deneyimi, multidisipliner yaklaşım ve kullanılan protokol son derece önemlidir.

HIPEC Nedir? Sonuç

HIPEC nedir? HIPEC, yani hipertermik intraperitoneal kemoterapi, halk arasında sıcak kemoterapi olarak bilinen ve uygun yumurtalık kanseri hastalarında sitoredüktif cerrahiye ek olarak uygulanabilen bölgesel bir tedavi yaklaşımıdır.

Yumurtalık kanserinde HIPEC'in temel biyolojik gerekçesi hastalığın peritoneal yüzeylere yayılma eğilimidir. İleri evre yumurtalık kanserinde tümör hücreleri karın zarına, omentuma, diyaframa, bağırsak yüzeylerine ve diğer karın içi bölgelere yayılabilir.

Bu nedenle ileri evre hastalığın cerrahi tedavisinde temel hedef karın içerisindeki gözle görülebilen bütün tümörleri mümkün olduğunca çıkarmaktır.

Başarılı sitoredüktif cerrahi sonrasında ise çıplak gözle görülemeyen mikroskobik tümör hücreleri kalabilir.

HIPEC'in temel amacı, bu mikroskobik hastalığı doğrudan peritoneal yüzeylere uygulanan yüksek konsantrasyondaki kemoterapi ve hiperterminin birleşik etkisiyle hedeflemektir.

Bu nedenle HIPEC nedir? sorusuna verilecek en doğru cevaplardan biri şudur: Cerrahiyle görünür tümör yükünün mümkün olduğunca ortadan kaldırıldığı seçilmiş hastalarda, geride kalabilecek mikroskobik peritoneal hastalığı hedeflemeyi amaçlayan intraoperatif bölgesel kemoterapi yaklaşımıdır.

HIPEC büyük tümör kitlelerini ortadan kaldıran bir yöntem değildir. Tam tersine, sıcak kemoterapinin etkili olabilmesi için tümör yükünün cerrahiyle mümkün olduğunca azaltılması gerekir.

Bu nedenle tam sitoredüksiyon HIPEC'in alternatifi değil, temelidir.

Günümüzde yumurtalık kanserinde HIPEC için en güçlü bilimsel kanıt, neoadjuvan kemoterapi sonrasında interval sitoredüktif cerrahi uygulanan seçilmiş ileri evre hastalarda bulunmaktadır.

OVHIPEC-1 çalışmasında interval cerrahiye HIPEC eklenmesiyle progresyonsuz ve genel sağkalım açısından anlamlı avantaj gösterilmiştir ve uzun dönem final analiz bu faydanın devam ettiğini desteklemiştir.

KOV-HIPEC çalışmasında da interval cerrahi alt grubunda olumlu sonuçlar görülürken primer cerrahi grubunda aynı derecede fayda gösterilememiştir.

Bu durum HIPEC'in etkinliğinin yalnızca kullanılan kemoterapi ilacına değil, tedavinin hastalığın hangi aşamasında uygulandığına da bağlı olduğunu göstermektedir.

Primer sitoredüktif cerrahide HIPEC'in rutin kullanımı konusunda halen devam eden belirsizlikler vardır. Retrospektif çalışmalarda olumlu sonuçlar bildirilmiş olsa da randomize veriler interval cerrahi kadar tutarlı değildir.

Nüks yumurtalık kanserinde HIPEC ise daha karmaşık bir konudur.

CHIPOR çalışması, cerrahi öncesinde kemoterapi alan, tedaviye yanıt veren ve sekonder sitoredüktif cerrahide tam tümör çıkarımı sağlanan seçilmiş hastalarda HIPEC'in genel sağkalım avantajı sağlayabileceğini göstermiştir.

Buna karşılık HORSE çalışması aynı derecede belirgin bir sağkalım avantajı göstermemiştir.

Bu iki çalışmanın farklı sonuçları nüks yumurtalık kanserinde hasta seçiminin önemini ortaya koymaktadır.

Platin duyarlılığı, cerrahi öncesi kemoterapiye yanıt, tümör yükü, tam sitoredüksiyon başarısı ve hastalığın biyolojik özellikleri sıcak kemoterapiden elde edilecek yararı etkileyebilir.

BRCA ve HRD gibi moleküler özelliklerin de gelecekte HIPEC hasta seçiminde daha fazla rol oynaması beklenmektedir. Ancak günümüzde bu testler HIPEC kararı için tek başına yeterli değildir.

HIPEC sistemik kemoterapinin yerine geçmez.

PARP inhibitörlerinin veya bevacizumab gibi idame tedavilerinin de alternatifi değildir.

Modern yumurtalık kanseri tedavisi; cerrahi, platin bazlı sistemik kemoterapi, moleküler değerlendirme, uygun hastalarda idame tedavileri ve belirli klinik senaryolarda HIPEC gibi yöntemlerin birlikte değerlendirildiği kişiselleştirilmiş bir tedavi yaklaşımıdır.

Bu nedenle bir yumurtalık kanseri hastasında yalnızca “HIPEC yapılabilir mi?” sorusunu sormak yeterli değildir.

Daha doğru soru şudur:

“Bu hastanın hastalık dağılımı, kemoterapiye yanıtı, cerrahi olarak tam sitoredüksiyon olasılığı, genel sağlık durumu ve mevcut bilimsel veriler birlikte değerlendirildiğinde HIPEC eklenmesinin gerçek bir onkolojik yarar sağlama olasılığı var mı?”

Sonuç olarak HIPEC, yumurtalık kanseri olan her hastaya uygulanan standart bir işlem değil; doğru hastada, doğru klinik zamanda ve başarılı sitoredüktif cerrahiyle birlikte değerlendirildiğinde anlam kazanan özel bir tedavi yaklaşımıdır.

Bu içerik genel bilgilendirme amacıyla hazırlanmıştır. Yumurtalık kanserinde HIPEC kararı; hastalığın evresi, histolojik tipi, tümörün karın içerisindeki dağılımı, kemoterapiye yanıt, tam sitoredüksiyon olasılığı, önceki tedaviler ve hastanın genel sağlık durumu birlikte değerlendirilerek kişiye özel verilmelidir.

HIPEC Nedir? Sık Sorulan Sorular

HIPEC nedir?

HIPEC, hipertermik intraperitoneal kemoterapi anlamına gelir. Halk arasında sıcak kemoterapi olarak bilinir. Yumurtalık kanserinde uygun hastalarda sitoredüktif cerrahi sonrasında karın boşluğuna ısıtılmış kemoterapi uygulanarak geride kalabilecek mikroskobik tümör hücrelerinin hedeflenmesi amaçlanır.

Sıcak kemoterapi nedir?

Sıcak kemoterapi, HIPEC tedavisinin halk arasında kullanılan adıdır. Kemoterapi ilacının kontrollü hipertermi altında karın boşluğuna uygulanması esasına dayanır. Isının, bazı kemoterapi ilaçlarının tümör hücreleri üzerindeki etkisini artırabileceği düşünülmektedir.

HIPEC yumurtalık kanserinde neden uygulanır?

Yumurtalık kanseri sıklıkla karın zarı ve karın içi organların yüzeylerine yayılır. Cerrahiyle gözle görülebilen tümörler çıkarılsa bile mikroskobik tümör hücreleri kalabilir. HIPEC'in amacı, bu mikroskobik peritoneal hastalığı doğrudan karın içine verilen sıcak kemoterapiyle hedeflemektir.

HIPEC kimlere uygulanabilir?

HIPEC her yumurtalık kanseri hastasına uygulanmaz. Özellikle neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahiye giden, tedaviye yanıt veren ve tam sitoredüksiyon sağlanabilecek seçilmiş ileri evre hastalarda gündeme gelebilir. Karar hastanın evresi, tümör dağılımı, kemoterapi yanıtı ve genel sağlık durumu birlikte değerlendirilerek verilir.

HIPEC her ileri evre yumurtalık kanseri hastasına yapılır mı?

Hayır. İleri evre olmak tek başına HIPEC için yeterli değildir. Hastalığın primer veya nüks olması, neoadjuvan kemoterapi alınıp alınmadığı, platin duyarlılığı, tam sitoredüksiyon olasılığı ve hastanın genel durumu önemlidir.

HIPEC ameliyatın yerine geçer mi?

Hayır. HIPEC, sitoredüktif cerrahinin yerine geçen bir tedavi değildir. Yumurtalık kanserinde asıl amaç gözle görülebilen tümörleri cerrahi olarak mümkün olduğunca tamamen çıkarmaktır. Sıcak kemoterapi daha çok geride kalabilecek mikroskobik hastalığı hedefler.

HIPEC normal kemoterapinin yerine geçer mi?

Hayır. HIPEC bölgesel bir tedavidir; damar yoluyla verilen kemoterapi ise sistemik tedavidir. Yumurtalık kanseri hastalarının önemli bir bölümünde sistemik platin bazlı kemoterapi tedavinin temel bileşeni olmaya devam eder.

HIPEC'te neden sisplatin sık kullanılır?

Sisplatin, yumurtalık kanserindeki HIPEC çalışmalarında en sık araştırılan ilaçlardan biridir. Platin türevlerinin hipertermi altında hücresel alımının ve sitotoksik etkisinin artabileceğine ilişkin biyolojik veriler bulunmaktadır.

HIPEC büyük tümörleri mi yoksa mikroskobik hastalığı mı hedefler?

HIPEC'in temel hedefi mikroskobik rezidüel hastalıktır. Büyük ve gözle görülebilen tümör kitlelerinin cerrahi olarak çıkarılması gerekir. Sıcak kemoterapi, eksik yapılmış bir sitoredüktif cerrahiyi telafi eden bir yöntem değildir.

HIPEC öncesinde tam sitoredüksiyon neden önemlidir?

Kemoterapi ilaçlarının tümör dokusu içine penetrasyonu sınırlıdır. Bu nedenle karın içerisinde makroskopik tümör bırakılmaması HIPEC'in olası etkinliği açısından çok önemlidir. Tam sitoredüksiyon, yumurtalık kanseri cerrahisinin temel hedeflerinden biridir.

Evre 3 yumurtalık kanserinde HIPEC uygulanabilir mi?

Evet, seçilmiş hastalarda uygulanabilir. HIPEC için en güçlü bilimsel verilerin önemli bir bölümü neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahiye giden evre III epitelyal yumurtalık kanseri hastalarından gelmektedir.

Evre 4 yumurtalık kanserinde HIPEC uygulanabilir mi?

Bazı seçilmiş evre IV hastalarda HIPEC değerlendirilebilir ancak bu gruptaki bilimsel veriler evre III hastalara göre daha sınırlıdır. Karar, uzak hastalık dağılımı, kemoterapi yanıtı ve tam sitoredüksiyon sağlanabilirliği dikkate alınarak verilmelidir.

Erken evre yumurtalık kanserinde HIPEC yapılır mı?

Erken evre yumurtalık kanserinde HIPEC rutin tedavinin bir parçası değildir. Bu hastalarda temel yaklaşım doğru cerrahi evreleme ve patolojik risk değerlendirmesine göre tedavi planlamasıdır.

HIPEC neden neoadjuvan kemoterapi sonrası daha çok gündeme gelir?

Neoadjuvan kemoterapi tümör yükünü azaltabilir ve aynı zamanda tümörün platin tedavisine duyarlılığı hakkında bilgi verebilir. Tedaviye yanıt veren ve interval sitoredüktif cerrahiye uygun hale gelen hastalarda HIPEC'in faydasını destekleyen randomize çalışmalar bulunmaktadır.

OVHIPEC-1 çalışması ne gösterdi?

OVHIPEC-1 çalışması, neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahi uygulanan evre III epitelyal yumurtalık kanseri hastalarında HIPEC eklenmesinin progresyonsuz ve genel sağkalımı artırabileceğini göstermiştir. Bu nedenle HIPEC konusundaki en önemli randomize çalışmalardan biridir.

Nüks yumurtalık kanserinde HIPEC uygulanabilir mi?

Seçilmiş hastalarda düşünülebilir ancak nüks hastalıkta sonuçlar daha tartışmalıdır. CHIPOR gibi bazı çalışmalar sağkalım avantajı bildirirken, HORSE gibi başka randomize çalışmalar aynı düzeyde fayda göstermemiştir. Bu nedenle hasta seçimi özellikle önemlidir.

BRCA mutasyonu HIPEC kararını belirler mi?

Hayır. BRCA ve HRD durumu yumurtalık kanseri tedavisinde önemli biyobelirteçlerdir ancak günümüzde tek başına HIPEC uygulanıp uygulanmayacağını belirleyen kesin testler değildir.

HIPEC yumurtalık kanserinde standart tedavi midir?

HIPEC bütün yumurtalık kanseri hastalarına uygulanması gereken evrensel bir standart değildir. Özellikle neoadjuvan kemoterapi sonrası interval sitoredüktif cerrahi yapılan seçilmiş ileri evre hastalarda güçlü bilimsel veriler bulunurken, primer cerrahi ve nüks hastalıktaki rolü daha farklı değerlendirilmelidir.