Yumurtalık Kanseri Nedir?

Yumurtalık kanseri nedir? Yumurtalık kanseri, yumurtalıkta bulunan farklı hücre gruplarından gelişebilen kötü huylu tümörlerin genel adıdır. Ancak yumurtalık kanseri tek bir hastalık değildir. Yumurtalığın epitelyal hücrelerinden, germ hücrelerinden veya seks kord-stromal hücrelerinden gelişen birbirinden farklı tümörler bulunur. Bu tümörlerin mikroskobik görünümleri, moleküler yapıları, görüldükleri yaş grupları ve biyolojik davranışları birbirinden farklı olabilir.

Bu nedenle “yumurtalık kanseri nedir?” sorusuna yalnızca “yumurtalıkta gelişen kötü huylu tümördür” şeklinde yanıt vermek yeterli değildir. Yumurtalık kanseri tanısı konulduğunda tümörün hangi hücre grubundan geliştiği, histolojik tipi, hücrelerin derecesi, invazyon özellikleri ve gerektiğinde moleküler özellikleri de değerlendirilir. Patolojik inceleme bu ayrımın yapılmasında temel rol oynar.

2020 Dünya Sağlık Örgütü, yani WHO sınıflamasına göre primer yumurtalık tümörleri morfolojik özelliklerine göre üç büyük gruba ayrılır. Bunlar epitelyal tümörler, germ hücreli tümörler ve seks kord-stromal tümörlerdir. Tüm yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %60'ı epitelyal, %30'u germ hücreli ve yaklaşık %8'i seks kord-stromal kökenlidir.

Ancak bu oranların iyi ve kötü huylu yumurtalık tümörlerinin tamamını kapsadığı unutulmamalıdır. Yumurtalık kanserleri söz konusu olduğunda dağılım farklıdır. Kötü huylu yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %85-90'ı epitelyal tiptedir ve bunlara yumurtalık karsinomları adı verilir. Malign germ hücreli ve malign seks kord-stromal tümörler ise tüm yumurtalık kanserlerinin %10'undan daha azını oluşturur.

Yumurtalıkta saptanan her kötü huylu tümör de mutlaka yumurtalıktan başlamış değildir. Yumurtalıkta görülen malign tümörlerin yaklaşık %5-14'ü başka organlardan yumurtalığa metastaz yapan kanserlerdir. Bu nedenle yumurtalık kanseri patolojisinde yalnızca tümörün tipinin belirlenmesi değil, tümörün gerçekten primer yumurtalık kökenli olup olmadığının anlaşılması da önemlidir.

Yumurtalık Kanseri Türleri Nelerdir?

Yumurtalık kanseri türleri, tümörün hangi hücre grubundan geliştiğine ve mikroskobik özelliklerine göre sınıflandırılır. Yumurtalık kanserlerinin büyük çoğunluğunu epitelyal karsinomlar oluşturmasına rağmen, germ hücreli ve seks kord-stromal malign tümörler de yumurtalık kanserlerinin önemli alt gruplarıdır.

Yumurtalık kanserinin başlıca grupları şunlardır:

• Epitelyal yumurtalık kanserleri
• Malign germ hücreli yumurtalık tümörleri
• Malign seks kord-stromal yumurtalık tümörleri
• Başka organlardan yumurtalığa metastaz yapan malign tümörler

Epitelyal yumurtalık kanserleri de kendi içerisinde yüksek dereceli seröz, düşük dereceli seröz, endometrioid, müsinöz, berrak hücreli ve daha nadir bazı karsinomlara ayrılır. Günümüzde bu alt tiplerin aynı hastalığın farklı görünümleri olmadığı; farklı moleküler değişikliklere, farklı öncül lezyonlara ve farklı biyolojik özelliklere sahip ayrı hastalıklar olduğu kabul edilmektedir.

Bu nedenle bir patoloji raporunda yalnızca “yumurtalık kanseri” yazması yeterli değildir. Tümörün histolojik alt tipi, gerekli durumlarda immünohistokimyasal özellikleri ve moleküler bulguları da tanının önemli parçalarını oluşturur.

Yumurtalık Kanseri Hangi Yaşlarda Görülür?

Yumurtalık tümörleri çocukluk çağından ileri yaşlara kadar çok geniş bir yaş aralığında ortaya çıkabilir. Ancak tümörün tipi ve kötü huylu olma ihtimali yaşla birlikte belirgin şekilde değişir.

Yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %75-80'i iyi huyludur. İyi huylu yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %55-65'i 40 yaşından genç kadınlarda görülür. Buna karşılık yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %80-90'ı 40 yaşından sonra saptanır. Yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %30-40'ı ise 65 yaşından sonra görülür.

Epitelyal yumurtalık kanserinin yaşa özgü görülme sıklığı yaklaşık 20 yaşından 80 yaşına kadar artış gösterir ve daha sonra azalmaya başlar.

Bir epitelyal yumurtalık tümörünün borderline veya invaziv malign olma ihtimali de yaşla değişmektedir. Kırk yaşından genç bir kadında primer epitelyal bir yumurtalık tümörünün borderline veya invaziv malign olma olasılığı yaklaşık 10'da 1 iken, 40 yaşından sonra bu oran yaklaşık 3'te 1 düzeyine yükselmektedir.

Bu bilgiler, “yumurtalık kanseri nedir ve kimlerde görülür?” sorusunun yanıtının tüm yaş grupları için aynı olmadığını gösterir. Örneğin yüksek dereceli seröz karsinom daha ileri yaşlarda görülürken, malign germ hücreli tümörler çoğunlukla genç kadınlarda ortaya çıkar. Seks kord-stromal tümörlerin de kendilerine özgü yaş dağılımları vardır.

Yumurtalık Kanseri Patolojisi Neden Önemlidir?

Yumurtalık kanseri patolojisi, tümörün yalnızca kötü huylu olup olmadığını belirlemekten çok daha fazlasını içerir. Patolog, tümörün hangi hücre grubundan geliştiğini, histolojik tipini, invazyon özelliklerini ve gerektiğinde immünohistokimyasal veya moleküler özelliklerini değerlendirir.

Yüksek dereceli seröz karsinom ile düşük dereceli seröz karsinomun isimlerinde “seröz” kelimesi bulunmasına rağmen bunlar biyolojik olarak birbirinden farklı tümörlerdir. Endometrioid ve berrak hücreli karsinomların endometriozisle ilişkisi bulunabilir. Müsinöz bir yumurtalık karsinomunda ise en önemli sorulardan biri tümörün gerçekten yumurtalıktan mı başladığı yoksa gastrointestinal veya pankreatobiliyer sistemden mi metastaz yaptığıdır.

Granüloza hücreli tümörler çok uzun yıllar sonra bile nüks edebilirken, bazı germ hücreli tümörler genç yaş grubunda ortaya çıkar. Bu nedenle doğru patolojik tanı, yumurtalık kanserinin biyolojik özelliklerinin anlaşılması açısından temel önem taşır.

Epitelyal Yumurtalık Tümörleri Nasıl Sınıflandırılır?

Epitelyal yumurtalık tümörlerinin sınıflandırılmasında iki temel özellik kullanılır. Birincisi tümör hücrelerinin proliferasyonu ve stromaya invazyon derecesidir. İkincisi ise tümörü oluşturan epitelin tipidir.

Proliferasyon ve invazyon özelliklerine göre epitelyal yumurtalık tümörleri üç grupta değerlendirilir:

• Benign epitelyal tümörler
• Borderline epitelyal tümörler
• Malign epitelyal tümörler, yani karsinomlar

Tümörü oluşturan epitel tipine göre ise başlıca seröz, müsinöz, endometrioid, berrak hücreli ve Brenner tümörleri tanımlanır.

Benign Epitelyal Yumurtalık Tümörleri

Benign epitelyal yumurtalık tümörleri adenoma veya kistadenoma şeklinde görülebilir. Bu tümörlerde malign tümörlerde görülen stromal invazyon bulunmaz.

Benign epitelyal tümörler epitelyal yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %60'ını oluşturur. Her yaşta ortaya çıkabilmekle birlikte erişkinlerde daha sık görülürler ve yaklaşık %60'ı 40 yaşından genç kadınlarda saptanır.

Bu grup yumurtalık kanseri değildir. Bununla birlikte aynı epitelyal kökenden benign, borderline ve malign tümörlerin gelişebilmesi nedeniyle yumurtalık tümörlerinin patolojik sınıflandırmasında önemlidir.

Borderline Yumurtalık Tümörü Nedir?

Borderline yumurtalık tümörleri, benign ve invaziv malign epitelyal tümörler arasında yer alan özel bir gruptur. Bu tümörlerde hücresel proliferasyon ve hafif nükleer atipi bulunur ancak klasik anlamda stromal invazyon görülmez.

Borderline tümörler epitelyal yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %10'unu oluşturur. Karsinomlara göre daha genç yaşlarda görülürler ve ortalama tanı yaşı yaklaşık 45'tir.

Borderline tümörlerde bazı olgularda mikroinvazyon olarak adlandırılan küçük odaklar saptanabilir. Bu alanlar tek tek hücrelerden veya küçük hücre gruplarından oluşur ve her bir odak 5 mm'den küçüktür. Hücreler papiller yapıların stromasına ilerleyebilir ancak çevrede belirgin stromal reaksiyon görülmez.

Klasik mikroinvazyonun belirgin bir prognostik veya terapötik etkisinin olmadığı kabul edilmektedir.

Borderline Tümörde Mikroinvaziv Karsinom

WHO 2020 sınıflamasında “borderline tümör zemininde mikroinvaziv karsinom” kavramı da tanımlanmıştır. Mikroinvaziv karsinom da 5 mm'den küçüktür ancak klasik mikroinvazyondan farklı olarak gerçek karsinom morfolojisi, sitolojik atipi ve stromal reaksiyon gösterir.

Böyle bir odak saptandığında daha büyük bir invaziv karsinom alanını dışlamak için tümörün kapsamlı biçimde örneklenmesi gerekir.

Mikroinvaziv karsinomların prognostik değeri tam olarak belirlenmemiştir. Bununla birlikte bu olgularda nükslerin daha sık olabileceği bildirilmiştir.

Seröz ve seromüsinöz borderline tümörler invaziv olmamalarına rağmen periton yüzeyine veya lenf nodlarına uzanabilir. Bu odaklar noninvaziv implant şeklinde kalabileceği gibi bazı durumlarda invaziv düşük dereceli seröz karsinom özellikleri gösterebilir.

Yumurtalık Karsinomu Nedir?

Yumurtalık karsinomları, hücresel proliferasyon, nükleer atipi ve stromal invazyonun birlikte bulunduğu malign epitelyal tümörlerdir. Epitelyal yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %30'unu, tüm yumurtalık kanserlerinin ise yaklaşık %85-90'ını oluştururlar.

Yumurtalık karsinomları çoğunlukla daha ileri yaşlarda görülür ve ortalama tanı yaşı yaklaşık 60'tır.

Yumurtalık karsinomları başlıca şu histolojik gruplara ayrılır:

• Seröz karsinom
• Endometrioid karsinom
• Müsinöz karsinom
• Berrak hücreli karsinom
• Brenner tümörü ve nadir diğer karsinomlar

Yumurtalık kanseri denildiğinde bu tümörlerin tek bir hastalık gibi değerlendirilmemesi gerekir. Morfolojileri, moleküler biyolojileri, gelişim yolları, yayılım özellikleri, kemoterapi duyarlılıkları ve prognozları farklıdır.

Seröz Yumurtalık Kanseri Nedir?

Seröz yumurtalık kanseri, primer yumurtalık karsinomlarının en büyük grubunu oluşturur. Seröz karsinomlar primer malign epitelyal yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %75-80'ini oluşturur.

Seröz yumurtalık kanserleri iki temel gruba ayrılır:

• Yüksek dereceli seröz karsinom
• Düşük dereceli seröz karsinom

Bu ayrım son derece önemlidir. Yüksek dereceli ve düşük dereceli seröz karsinom aynı tümörün farklı dereceleri değildir. Yaş dağılımları, moleküler özellikleri, öncül lezyonları ve biyolojik davranışları farklıdır.

Yüksek Dereceli Seröz Yumurtalık Kanseri

Yüksek dereceli seröz karsinom, seröz karsinomların yaklaşık %85-90'ını ve tüm yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %70'ini oluşturur. Bu nedenle günlük kullanımda “yumurtalık kanseri” denildiğinde çoğu zaman akla gelen tümör yüksek dereceli seröz karsinomdur.

Yumurtalık kanserine bağlı ölümlerin büyük bölümünden de bu histolojik alt tip sorumludur.

Yüksek dereceli seröz karsinomda ortalama tanı yaşı yaklaşık 64'tür. Olguların yaklaşık %60'ında her iki yumurtalık tutulmuştur. Hastaların %80'inden fazlasında tanı sırasında peritoneal tutulum vardır ve hastalık ileri evrede saptanır.

Makroskopik olarak yüksek dereceli seröz karsinomlar genellikle büyük kistik ve solid kitleler şeklindedir. Tümör içerisinde kanama ve nekroz alanları sık görülür.

Mikroskop altında papiller yapılar, solid hücre toplulukları veya yarık benzeri boşluklar görülebilir. Hücrelerde belirgin nükleer atipi vardır ve mitotik aktivite yüksektir. On büyük büyütme alanında 12'den fazla mitoz görülebilir.

Yüksek Dereceli Seröz Karsinomda İmmünohistokimya

Yüksek dereceli seröz karsinomlarda CK7, PAX8 ve WT1 genellikle pozitiftir. CK20 ise genellikle negatiftir.

Bu tümörlerin en karakteristik moleküler özelliklerinden biri TP53 mutasyonudur. Yüksek dereceli seröz karsinomların %96'sından fazlasında TP53 mutasyonu bulunur.

p53 immünohistokimyasında üç temel anormal boyanma paterni görülebilir. İlkinde tümör hücrelerinin %70'inden fazlasında yaygın ve güçlü nükleer boyanma vardır. İkinci paternde tümör hücrelerinde tamamen boyanma kaybı görülür ancak stromal hücrelerde normal değişken nükleer boyanma devam eder. Üçüncü paternde ise tümör hücrelerinde sitoplazmik boyanma vardır.

Transizyonel Hücreli Karsinom ve Yüksek Dereceli Seröz Karsinom

Transizyonel hücreli karsinom geçmişte ayrı bir tümör olarak sınıflandırılmıştır. Ovarian yüksek dereceli karsinomların nadir bir varyantıdır ve yaklaşık %3 oranında görülür.

Mikroskobik olarak ürotelyal karsinomlara benzeyen papiller patern gösterebilir. Ancak çoğu tümörde klasik yüksek dereceli seröz karsinom alanlarıyla birliktelik vardır ve immünohistokimyasal profili de yüksek dereceli seröz karsinomla aynıdır.

Bu nedenle WHO 2020 sınıflamasında transizyonel hücreli karsinom ayrı bir yumurtalık kanseri tipi olarak değil, yüksek dereceli seröz karsinom varyantı olarak kabul edilmektedir.

Yüksek Dereceli Seröz Yumurtalık Kanserinde BRCA ve HRD

Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserleri genetik açıdan instabil ve sıklıkla anöploid tümörlerdir.

Yüksek dereceli seröz karsinomu bulunan hastaların yaklaşık %10'unda germline BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunur.

Bunun dışında sporadik tümörlerde de BRCA fonksiyonunun kaybına benzeyen “BRCAness” fenotipi ortaya çıkabilir. BRCA genlerinde somatik mutasyon yaklaşık %3, BRCA promoter hipermetilasyonu ise yaklaşık %11 oranında bildirilmektedir.

DNA hasarının onarımı ve homolog rekombinasyonda görev alan diğer genlerde de değişiklikler bulunabilir.

Bu mekanizmalar birlikte değerlendirildiğinde yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserlerinin yaklaşık %50'sinde homolog rekombinasyon yolağında bozukluk, yani HRD bulunduğu belirtilmektedir.

Bu bulgular, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinin yalnızca mikroskobik görünüm bakımından değil, moleküler düzeyde de karakteristik bir tümör olduğunu göstermektedir.

Yüksek Dereceli Seröz Yumurtalık Kanseri Nereden Başlar?

Yumurtalık kanserinin kökeni uzun yıllar tartışılmıştır. Geçmişte yüksek dereceli seröz karsinomların yumurtalık yüzey epitelinden geliştiği düşünülüyor ve bu durum sürekli ovulasyon teorisiyle açıklanmaya çalışılıyordu.

Ancak özellikle BRCA mutasyonu taşıyan kadınlara uygulanan koruyucu bilateral salpingo-ooforektomi materyallerinin ayrıntılı patolojik değerlendirilmesi bu görüşün değişmesine neden olmuştur.

Bu ameliyat materyallerinin yaklaşık %17'sinde okült intraepitelyal seröz karsinom saptanmış ve bu lezyonların büyük bölümünün fallop tüpünün fimbrial ucunda bulunduğu gösterilmiştir.

Fallop tüpünde saptanan bu lezyona seröz tubal intraepitelyal karsinom, yani STIC adı verilmektedir.

BRCA mutasyonu bulunan hastalarda STIC lezyonuyla invaziv yumurtalık karsinomunda aynı TP53 mutasyon profilinin bulunması, STIC'in yüksek dereceli seröz karsinomun öncü lezyonu olabileceğini güçlü biçimde desteklemiştir.

STIC yalnızca kalıtsal BRCA mutasyonu bulunan kişilerde görülmez. Sporadik yumurtalık ve periton seröz karsinomlarının yaklaşık %60'ında da STIC saptanabildiği ve STIC ile invaziv tümörün aynı TP53 mutasyon profilini taşıyabildiği bildirilmiştir.

Bu nedenle günümüzde yumurtalık ve periton yüksek dereceli seröz karsinomlarının önemli bir bölümünün fallop tüpü epitelinden köken aldığı düşünülmektedir.

Bu gelişimin iki şekilde gerçekleşebileceği öne sürülmektedir. Tuba epiteli yumurtalık veya periton yüzeyine yerleşerek endosalpingiozis oluşturabilir ya da doğrudan fallop tüpünde gelişen STIC veya tubal yüksek dereceli seröz karsinom yumurtalık ve peritona yayılabilir.

Bu bilgiler, “yumurtalık kanseri nedir?” sorusuna modern patoloji açısından verilen yanıtın geçmişten farklılaştığını göstermektedir. Yumurtalıkta büyük bir tümör kitlesi bulunmasına rağmen bazı yüksek dereceli seröz kanserlerin başlangıç noktası aslında fallop tüpünün fimbrial ucu olabilir.

Düşük Dereceli Seröz Yumurtalık Kanseri

Düşük dereceli seröz karsinom, yüksek dereceli seröz karsinoma göre çok daha nadirdir. Seröz karsinomların yaklaşık %10-15'ini, tüm yumurtalık karsinomlarının ise %5'inden azını oluşturur.

Düşük dereceli seröz yumurtalık kanseri daha genç yaşlarda görülür. Ortalama tanı yaşı yaklaşık 43'tür. Bu yaş, yüksek dereceli seröz karsinomdaki yaklaşık 64 yıllık ortalama tanı yaşından belirgin şekilde düşüktür.

Düşük dereceli seröz karsinomların yaklaşık %60'ı seröz borderline tümör ile birliktedir. Daha önce seröz borderline tümör tanısı konmuş hastalarda görülen nüks lezyonlarının yaklaşık %75'inde düşük dereceli seröz karsinom bulunabilir.

Bu nedenle seröz borderline tümörlerin düşük dereceli seröz karsinomun öncü lezyonları olduğu kabul edilmektedir.

Mikropapiller Seröz Borderline Tümör

Seröz borderline tümörlerin mikropapiller veya kribriform olarak adlandırılan özel bir alt tipi vardır.

Bu varyantta büyük papiller yapılardan doğrudan uzanan ince ve uzun mikropapiller çıkıntılar görülür. Bu görünüm “medusa başı” görünümü olarak tanımlanmıştır.

Mikropapiller seröz borderline tümörlerde invaziv düşük dereceli seröz karsinom gelişme riski klasik seröz borderline tümörlerden daha yüksektir.

Düşük Dereceli Seröz Karsinomun Mikroskobik Özellikleri

Düşük dereceli seröz karsinom papiller, mikropapiller veya küçük glandüler yapılardan meydana gelir. Hücre çekirdekleri küçük ve birbirine benzer yapıdadır. Belirgin pleomorfizm yoktur ve mitotik aktivite düşüktür.

İmmünohistokimyasal olarak WT1 ve östrojen reseptörü ekspresyonu görülebilir. Bu özellikleriyle yüksek dereceli seröz karsinoma benzerlik gösterebilir.

Ancak önemli moleküler farklardan biri TP53 mutasyonunun bulunmamasıdır. Bu nedenle p53 immünohistokimyasında “wild-type” olarak adlandırılan normal boyanma paterni görülür. Tümör hücrelerinin yalnızca bir bölümünde değişken şiddette nükleer boyanma bulunur.

KRAS, BRAF ve ERBB2

Düşük dereceli seröz karsinomlar genetik olarak daha stabil ve çoğunlukla diploid tümörlerdir.

KRAS mutasyonları olguların yaklaşık %40'ında görülür. BRAF V600E mutasyonu yaklaşık %5 ve ERBB2 mutasyonu yaklaşık %6 oranında bildirilmektedir.

Bu moleküler değişiklikler genellikle birbirini dışlayan mutasyonlardır.

BRAF V600E mutasyonu seröz borderline tümörlerde düşük dereceli seröz karsinoma göre daha sık görülür. Seröz borderline tümörlerde BRAF mutasyonu yaklaşık %28-48 arasında bildirilirken düşük dereceli seröz karsinomlarda yaklaşık %5 düzeyindedir.

Yüksek Dereceli ve Düşük Dereceli Seröz Yumurtalık Kanseri Aynı Hastalık mıdır?

Hayır. İsimlerinde “seröz” kelimesinin bulunması bu iki tümörün aynı hastalığın farklı dereceleri olduğu anlamına gelmez.

Yüksek dereceli seröz karsinom daha ileri yaşlarda görülür, TP53 mutasyonu neredeyse evrenseldir, genetik olarak instabildir ve sıklıkla STIC ile ilişkilidir.

Düşük dereceli seröz karsinom ise daha genç yaşlarda ortaya çıkar, seröz borderline tümörlerden gelişebilir, TP53 mutasyonu göstermez ve KRAS, BRAF veya ERBB2 gibi RAS-MAPK yolağıyla ilişkili moleküler değişiklikler taşıyabilir.

Dolayısıyla yumurtalık kanseri patoloji raporunda yalnızca “seröz” ifadesinin değil, yüksek dereceli veya düşük dereceli olduğunun belirtilmesi de önem taşır.

Endometrioid Yumurtalık Kanseri Nedir?

Endometrioid karsinomlar tüm yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %10'unu oluşturur.

Bu tümörlerin yaklaşık %60'ı tek taraflıdır ve çoğunlukla düzgün dış yüzeye sahip solid kitleler şeklinde görülür.

Mikroskop altında endometrium epiteline benzeyen glandüler yapılardan oluşurlar.

Endometrioid yumurtalık karsinomlarının önemli özelliklerinden biri endometriozisle ilişkileridir. Olguların yaklaşık %23-42'sinde yumurtalık veya pelvik endometriozis bulunabilir.

Endometrioid Yumurtalık Kanserinde İmmünohistokimya

Endometrioid yumurtalık karsinomlarında CK7 ve PAX8 genellikle pozitiftir. Östrojen ve progesteron reseptörleri de çoğu tümörde pozitiftir.

WT1 ve CK20 genellikle negatiftir.

WT1 negatifliği seröz karsinomdan, CK20 negatifliği ise özellikle kolon kökenli karsinomlardan ayrımda yardımcı olabilir.

Endometrioid Karsinom Nasıl Derecelendirilir?

Endometrioid karsinomlar FIGO sistemine göre üç dereceye ayrılabilir. Derecelendirmede tümör içerisindeki solid alanların miktarı ve hücre çekirdeğindeki atipinin derecesi değerlendirilir.

WHO 2020 sınıflamasında FIGO derece 1 ve derece 2 endometrioid karsinomlar düşük dereceli; FIGO derece 3 tümörler ise yüksek dereceli endometrioid karsinom olarak gruplandırılır.

Derece 3 tümörlerde TP53 mutasyonu görülebilir ve bazı olgularda yüksek dereceli seröz karsinomdan ayırım güçleşebilir.

Endometrioid Yumurtalık Kanserinin Moleküler Özellikleri

Endometrioid yumurtalık karsinomlarının moleküler özellikleri endometriumda gelişen endometrioid karsinomlara benzer.

CTNNB1 mutasyonu yaklaşık %48, PIK3CA mutasyonu yaklaşık %20, PTEN mutasyonu veya PTEN kaybı yaklaşık %40 ve ARID1A mutasyonu yaklaşık %30-40 oranında görülebilir.

Bu moleküler çeşitlilik, endometrioid yumurtalık kanserinin yüksek dereceli seröz karsinomdan farklı bir biyolojik gelişim yoluna sahip olduğunu göstermektedir.

Lynch Sendromu ve Endometrioid Yumurtalık Kanseri

Endometrioid karsinom, yumurtalık kanserleri içerisinde Lynch sendromuyla en sık ilişkilendirilen histolojik alt tiplerden biridir.

Sporadik endometrioid yumurtalık karsinomlarında da mismatch repair, yani MMR sisteminde bozukluk görülebilir. İmmünohistokimyasal olarak MMR proteinlerinin kaybı veya mikrosatellit instabilitesi yaklaşık %18 oranında bildirilmiştir.

Sporadik olgularda bu durum genellikle MLH1 promoter hipermetilasyonuna bağlıdır.

Endometriozis Yumurtalık Kanserine Dönüşebilir mi?

Verilen patoloji kaynağında özellikle endometrioid ve berrak hücreli yumurtalık karsinomları ile endometriozis arasında güçlü bir biyolojik ilişkiye dikkat çekilmektedir.

Endometrioid karsinom dokusunda bulunan bazı PTEN ve ARID1A mutasyonlarının tümöre komşu endometriotik kistlerde de gösterilmesi, bazı endometrioid yumurtalık kanserlerinin endometriozis zemininde gelişebileceğini desteklemektedir.

Bu bulgu, endometriozis ve yumurtalık kanseri arasındaki ilişkinin yalnızca iki durumun aynı hastada rastlantısal olarak bulunmasından ibaret olmayabileceğini göstermektedir.

Müsinöz Yumurtalık Kanseri Nedir?

Primer müsinöz yumurtalık karsinomları oldukça nadirdir ve tüm yumurtalık karsinomlarının yalnızca yaklaşık %2-3'ünü oluşturur.

Primer müsinöz karsinomlar çoğunlukla intestinal tiptedir ve goblet hücreleri içerir.

Bu tümörler genellikle tek taraflı ve çok büyük kitleler şeklindedir. Ortalama çapları yaklaşık 18-22 cm olabilir.

Makroskopik olarak çok sayıda kistik boşluktan oluşur ve bu kistik alanlar müsinle doludur. Solid bölgeler de bulunabilir.

Mikroskop altında farklı büyüklüklerde kist ve glandlar, birbirine bitişik glandüler yapılar ve kompleks papiller oluşumlar görülür.

Tümör hücreleri uzun, kolumnar ve tabakalanmış yapıdadır. Sitoplazmalarında müsin bulunur.

Expansile ve İnfiltratif Müsinöz Yumurtalık Kanseri

Müsinöz yumurtalık karsinomlarının değerlendirilmesinde en önemli patolojik ayrımlardan biri invazyon paternidir.

İnvaziv müsinöz karsinomlar iki ana gruba ayrılır:

• Expansile tip müsinöz karsinom
• İnfiltratif tip müsinöz karsinom

Bu ayrım yalnızca mikroskop altında kullanılan bir tanımlama değildir. İki grubun yumurtalık dışına yayılma ve nüks etme özellikleri belirgin şekilde farklıdır.

Expansile Tip Müsinöz Karsinom

Expansile tip müsinöz yumurtalık karsinomunda birbirine birleşen glandüler yapılar ve kompleks papiller oluşumlar görülür. Buna rağmen stromada belirgin destrüksiyon veya desmoplastik reaksiyon bulunmaz.

Bu tümörler daha çok genç hastalarda görülme eğilimindedir.

Expansile tip müsinöz karsinomların yaklaşık %95'i evre I hastalık olarak saptanır ve nüks riskleri oldukça düşüktür.

İnfiltratif Tip Müsinöz Karsinom

İnfiltratif tip müsinöz yumurtalık karsinomunda tümör glandları stromaya düzensiz ve yıkıcı şekilde ilerler.

Bu invazyonun çevresinde desmoplastik stromal reaksiyon bulunur.

İnfiltratif tip tümörlerin yumurtalık dışına yayılma olasılığı expansile tipe göre daha yüksektir.

İnfiltratif müsinöz karsinomların yaklaşık %40-60'ı ileri evrede tanı alabilir.

Lenf nodu tutulumu yaklaşık %17-30 oranında bildirilmiştir.

Dikkat çekici olarak infiltratif tip tümör yalnızca yumurtalıkla sınırlı olsa bile expansile tipe göre daha kötü klinik davranış gösterebilir. Evre I infiltratif müsinöz karsinomların yaklaşık %15-30'unda ölümcül nüksler görülebileceği bildirilmiştir.

Bu nedenle müsinöz yumurtalık kanseri patoloji raporunda expansile ve infiltratif invazyon paterninin ayırt edilmesi önemlidir.

Küçük İnfiltratif Odaklar Ne Anlama Gelir?

Expansile tip müsinöz karsinom içerisinde bazen çok küçük infiltratif alanlar bulunabilir.

Yakın dönem çalışmalarda en büyük çapı 5 mm'den küçük olan veya toplam tümör yüzeyinin %10'undan azını kaplayan infiltratif alanların prognozu saf expansile müsinöz karsinoma göre belirgin şekilde kötüleştirmediği gösterilmiştir.

Müsinöz Yumurtalık Kanserinde İmmünohistokimya

Primer müsinöz yumurtalık karsinomlarında CK7 genellikle yaygın şekilde pozitiftir.

CK20 de pozitif olabilir ancak çoğu olguda CK7'ye göre daha az yaygın boyanır.

Östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve WT1 genellikle negatiftir.

PAX8 pozitifliği ise olguların %40'ından daha azında görülür.

Müsinöz Borderline Tümör ve Müsinöz Karsinom İlişkisi

Müsinöz yumurtalık karsinomlarının müsinöz borderline tümörlerden gelişebileceği düşünülmektedir.

Bu nedenle aynı yumurtalık kitlesinin içerisinde benign müsinöz kistadenom, müsinöz borderline tümör ve müsinöz adenokarsinom alanları yan yana görülebilir.

Bu heterojen yapı patolojik değerlendirmeyi zorlaştırabilir. Küçük bir biyopsi örneği tüm tümörü temsil etmeyebilir.

Bu nedenle müsinöz yumurtalık tümörlerinde kapsamlı histolojik örnekleme önemlidir. ta her 1 cm tümör için yaklaşık iki doku bloğu alınması önerilmektedir.

Yumurtalıkta Müsinöz Kanser Her Zaman Yumurtalıktan mı Başlar?

Hayır. Yumurtalıkta müsinöz adenokarsinom görüldüğünde en önemli patolojik sorunlardan biri tümörün gerçekten primer yumurtalık kanseri mi yoksa başka bir organdan yumurtalığa metastaz mı olduğunun belirlenmesidir.

Özellikle gastrointestinal sistem ve pankreatobiliyer sistemden gelişen tümörler yumurtalığa metastaz yapabilir ve primer müsinöz yumurtalık karsinomunu taklit edebilir.

Metastatik tümör lehine olabilecek bazı özellikler şunlardır:

• Her iki yumurtalığın tutulması
• Multinodüler büyüme paterni
• Tümörün genellikle 10 cm'den küçük olması
• Yumurtalık yüzeyinin tutulması
• Düzensiz ve yaygın invazyon paterni
• Yumurtalık dışında tümör bulunması

Bu nedenle yumurtalıkta müsinöz karsinom saptandığında apendiks ve gastrointestinal sistemin klinik olarak değerlendirilmesi önem taşır.

Müsinöz Yumurtalık Kanserinde KRAS ve HER2

Müsinöz yumurtalık karsinomlarında KRAS mutasyonları oldukça sık görülür.

KRAS kodon 12 ve/veya 13 mutasyonları olguların yaklaşık %68-86'sında saptanabilir.

Aynı tümör içerisinde benign, borderline ve malign alanlarda aynı KRAS mutasyonlarının bulunabilmesi, müsinöz tümörlerin benign lezyondan borderline tümöre ve daha sonra invaziv karsinoma ilerleyebilen morfolojik bir spektrum oluşturabileceğini desteklemektedir.

HER2 gen amplifikasyonu müsinöz karsinomların yaklaşık %18'inde ve borderline müsinöz tümörlerin yaklaşık %6'sında bildirilmiştir.

KRAS mutasyonu ve HER2 amplifikasyonu büyük ölçüde birbirini dışlayan moleküler değişikliklerdir.

ta KRAS mutasyonlarının borderline müsinöz tümörlerde daha sık, infiltratif müsinöz karsinomlarda ise daha az görüldüğü; TP53 mutasyonunun ise borderline tümörlerden infiltratif karsinomlara doğru artış eğilimi gösterdiği belirtilmektedir. Ancak bu farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Seromüsinöz Yumurtalık Tümörü Nedir?

Seromüsinöz tümörler 2014 WHO sınıflamasında ayrı bir kategori olarak tanımlanmıştı. Daha eski 2003 WHO sınıflamasında bu tümörler endoservikal tip müsinöz karsinom olarak adlandırılıyordu.

Morfolojik olarak seröz hücreler ile endoservikal tip müsinöz hücrelerin karışımından oluşurlar. Endometrioid ve skuamöz farklılaşma alanları da görülebilir.

Seromüsinöz tümörlerin endometriozisle ilişkili olabileceği ve endometriozisin bazı olgularda öncül lezyon olabileceği düşünülmüştür.

Ancak WHO 2020 sınıflamasında seromüsinöz karsinom ayrı bir malign tümör kategorisi olmaktan çıkarılmıştır.

Bunun temel nedeni tanının patologlar arasında yeterince tekrarlanabilir olmaması ve seromüsinöz karsinomların morfolojik, immünohistokimyasal ve moleküler özelliklerinin endometrioid karsinomlarla önemli ölçüde örtüşmesidir.

Bu nedenle seromüsinöz borderline tümör zemininde invazyon geliştiğinde invaziv komponent çoğunlukla endoservikal müsinöz metaplazi gösteren endometrioid karsinom olarak sınıflandırılmaktadır.

Berrak Hücreli Yumurtalık Kanseri Nedir?

Berrak hücreli karsinom batı ülkelerinde yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %6'sını oluşturur.

Japonya'da ise bu oran daha yüksektir ve yaklaşık %15-25 düzeyinde bildirilmektedir.

Berrak hücreli yumurtalık kanseri, yüksek dereceli seröz karsinoma göre daha sık erken evrede saptanır.

Berrak hücreli karsinomların yaklaşık %49'u evre I veya II iken, yüksek dereceli seröz karsinomlarda bu oran yaklaşık %17'dir.

Ortalama tanı yaşı yaklaşık 55'tir. Yüksek dereceli seröz karsinomun ortalama tanı yaşı olan yaklaşık 64'e göre daha genç hastalarda görülür.

Olguların %10'undan azı 40'lı yaşlarda görülür. Hastaların büyük bölümü 50-70 yaş arasındadır.

Berrak hücreli karsinomun beş yıllık genel sağkalım oranı yaklaşık %60, yüksek dereceli seröz karsinomunki ise yaklaşık %80 olarak verilmiştir.

Ancak yalnızca evre I hastalar karşılaştırıldığında sağkalım oranları birbirine oldukça yakındır. Evre I berrak hücreli karsinomda yaklaşık %85, evre I yüksek dereceli seröz karsinomda yaklaşık %86 beş yıllık sağkalım bildirilmiştir.

Berrak hücreli karsinomların platin ve taksan bazlı kemoterapiye yanıtının daha düşük olabileceği ve ta yanıt oranlarının yaklaşık %11-45 arasında değiştiği belirtilmektedir.

Berrak Hücreli Yumurtalık Kanserinin Patolojik Özellikleri

Yumurtalığın berrak hücreli tümörlerinin yaklaşık %99'u karsinomdur. Berrak hücreli adenofibrom ve borderline tümörler son derece nadirdir ve %1'den az görülür.

Tümör çoğunlukla solid yapıdadır. Evre I olguların yaklaşık %98'inde tek taraflıdır.

Kesit yüzeyi sarı renkli olabilir.

Mikroskop altında papiller, solid, tubulokistik ve glandüler büyüme paternleri görülebilir.

Tümör hücreleri büyük olabilir ve berrak veya eozinofilik sitoplazmaya sahiptir.

Çekirdekler pleomorfik, düzensiz ve hiperkromatik olabilir. Buna karşın mitotik aktivite bazen belirgin nükleer atipiden beklenenden daha düşük olabilir.

Berrak Hücreli Yumurtalık Kanserinde İmmünohistokimya

CK7 genellikle yaygın pozitiftir.

CK20, östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve WT1 genellikle negatiftir.

PAX8 olguların büyük bölümünde pozitiftir.

HNF1-beta'nın berrak hücreli karsinomların yaklaşık %93'ünde, berrak hücreli olmayan ovarian karsinomların ise yaklaşık %2'sinde pozitif olduğu bildirilmiştir.

Napsin A ve P504S'nin berrak hücreli karsinom tanısında daha özgül belirteçler olabileceği belirtilmektedir.

Berrak hücreli karsinomlarda genellikle TP53 mutasyonu bulunmaz.

Endometriozis ve Berrak Hücreli Yumurtalık Kanseri

Berrak hücreli yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %21-54'ünde yumurtalık veya pelviste endometriozis bulunur.

Moleküler çalışmalar bu ilişkinin biyolojik bir temeli olabileceğini göstermektedir.

ARID1A mutasyonları berrak hücreli karsinomların yaklaşık %46'sında gösterilmiştir. Aynı mutasyonların bazı hastalarda tümöre komşu endometriotik kistlerde de bulunması, endometriozisin berrak hücreli karsinomun öncü lezyonu olabileceğini desteklemektedir.

PIK3CA geninin 20. ekzonundaki aktive edici mutasyonlar berrak hücreli karsinomların yaklaşık %33-43'ünde bildirilmiştir.

Bu mutasyonların ilişkili endometriotik kistlerde de yüksek oranlarda bulunabilmesi, tümör gelişiminin erken aşamalarında ortaya çıkabilecek moleküler olaylardan biri olabileceğini düşündürmektedir.

MET ve Berrak Hücreli Yumurtalık Kanseri

Berrak hücreli karsinomlarda MET geninde değişiklikler de bildirilmiştir.

MET protein aşırı ekspresyonu yaklaşık %22, MET gen amplifikasyonu ise yaklaşık %24 oranında bulunmuştur.

Berrak hücreli olmayan karsinomlarda bu oranlar belirgin şekilde daha düşüktür.

ta MET aşırı ekspresyonunun bağımsız bir olumsuz prognostik faktör olabileceği ve beş yıllık sağkalımın MET aşırı ekspresyonu bulunan olgularda yaklaşık %33, MET negatif olgularda ise yaklaşık %76 olduğu belirtilmektedir.

Berrak Hücreli Yumurtalık Kanserinde MMR

Berrak hücreli yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %2'sinde mismatch repair proteinlerinde kayıp ve mikrosatellit instabilitesi bulunabilir.

Bu olguların çoğu somatiktir ve MLH1 promoter hipermetilasyonuyla ilişkilidir.

Daha nadir olarak Lynch sendromuyla ilişkili olgular görülebilir.

Malign Brenner Tümörü Nedir?

Malign Brenner tümörü nadir bir yumurtalık karsinomudur.

Brenner tümörlerinin yaklaşık %95'i benigndir. Borderline Brenner tümörleri %1'den azdır ve tüm Brenner tümörlerinin %5'inden daha azı maligndir.

Malign Brenner tümörleri çoğunlukla 50 yaşından büyük kadınlarda görülür.

Mikroskop altında benign veya borderline Brenner tümörü alanları ile malign ürotelyal tip hücrelerden oluşan karsinom birlikte görülebilir.

Fokal skuamöz veya müsinöz glandüler farklılaşma bulunabilir.

PIK3CA ekzon 9 mutasyonları gösterilmiştir. Buna karşılık TP53 mutasyonları bulunmaz.

Olguların büyük bölümü evre I'dir ve beş yıllık sağkalım yaklaşık %88 olarak bildirilmiştir.

Tümör yumurtalık dışına yayıldığında ise prognozu diğer ovarian karsinomlara benzer hale gelir.

İmmünohistokimyada p63 tüm Brenner tümörlerinde pozitiftir. GATA3 benign ve borderline tümörlerde genellikle pozitifken malign Brenner tümörlerinde çoğunlukla negatiftir.

Undiferansiye ve Dediferansiye Yumurtalık Karsinomları

Undiferansiye ve dediferansiye karsinomlar yumurtalık karsinomlarının %1'inden azını oluşturur.

Yüksek dereceli malign tümörlerdir.

Mikroskop altında küçük veya büyük hücrelerden oluşan tabakalar, belirgin pleomorfik çekirdekler ve yüksek mitotik aktivite görülür.

Epitelyal belirteçlerin ekspresyonu bazen az olabilir. Bununla birlikte pansitokeratin, CK7, CK18 veya EMA gibi epitelyal belirteçlerin gösterilmesi lenfoma, melanoma ve sarkom gibi diğer malignitelerden ayrımda yardımcıdır.

PAX8 negatif veya yalnızca fokal pozitif olabilir. Östrojen ve progesteron reseptörleri genellikle negatiftir.

SMARCA4, SMARCA2 ve SMARCB1 kaybı ile DNA mismatch repair bozuklukları sık görülebilir.

Küçük Hücreli Yumurtalık Karsinomu Hiperkalsemik Tip Nedir?

Küçük hücreli yumurtalık karsinomu hiperkalsemik tip, yani SCCOHT, özellikle genç kadınlarda görülen son derece agresif bir malign tümördür.

İleri yaştaki hastalarda görülen undiferansiye karsinomlarla karıştırılmaması önemlidir.

SCCOHT yaklaşık 9-43 yaş arasında görülebilir ve ortalama tanı yaşı yaklaşık 23'tür.

Mikroskop altında küçük hücrelerin oluşturduğu yapılar, follikül benzeri boşluklar ve daha büyük rabdoid görünümlü hücreler bulunabilir.

Oldukça agresif bir yumurtalık kanseri tipidir. ta cerrahi ve yoğun kemoterapiye rağmen hastaların yarısından fazlasının yaşamını kaybettiği belirtilmektedir.

SCCOHT olgularının %90'ından fazlasında SMARCA4 mutasyonu bulunur.

İmmünohistokimyasal olarak BRG1 proteininin kaybı karakteristiktir.

ta SMARCA4 yani BRG1 immünohistokimyası kullanılarak daha önce yanlış sınıflandırılmış vakaların yaklaşık %88'inin tanısının düzeltilebildiği belirtilmektedir.

Yumurtalık Karsinosarkomu Nedir?

Yumurtalık karsinosarkomu tüm yumurtalık kanserlerinin %1'inden azını oluşturur.

Geçmiş WHO sınıflamalarında gerçek iki komponentli bir tümör olarak kabul edilmiş ve “mixed Müllerian tumor” adıyla ayrı bir grupta değerlendirilmiştir.

Ancak günümüzde karsinosarkomların aslında metaplastik karsinomlar olduğu düşünülmektedir.

Sarkomatöz komponentin epitelyal-mezenkimal geçiş, yani EMT yoluyla karsinom hücrelerinden geliştiği kabul edilmektedir.

Bu nedenle WHO 2020 sınıflamasında karsinosarkom yüksek dereceli karsinom kategorisinde değerlendirilmektedir.

Genellikle ileri yaştaki kadınlarda görülür ve ortalama tanı yaşı yaklaşık 65'tir.

Tümörler çoğunlukla büyük, kistik ve solid yapıda olup yaygın kanama ve nekroz alanları içerebilir.

Hastaların yaklaşık %75'inde tanı sırasında peritoneal yayılım vardır.

Karsinosarkomun Mikroskobik Yapısı

Karsinosarkomun epitelyal komponenti yüksek dereceli seröz, endometrioid veya berrak hücreli karsinom morfolojisinde olabilir.

Sarkomatöz komponent homolog veya heterolog özellik gösterebilir.

Heterolog alanlarda rabdomyosarkom, kondrosarkom, osteosarkom veya liposarkom benzeri komponentler bulunabilir.

Yumurtalık karsinosarkomunun prognozu genel olarak kötüdür ve beş yıllık genel sağkalım %30'un altında bildirilmiştir.

Moleküler özellikleri çoğunlukla yüksek dereceli seröz karsinoma benzer. TP53 mutasyonları sık görülür.

PIK3CA mutasyonları ve epitelyal-mezenkimal geçişte görev alan genlerde değişiklikler de bulunabilir.

Homolog rekombinasyon yetersizliği olguların yaklaşık üçte birinde, germline veya somatik BRCA mutasyonları ise yaklaşık %3'ünde bildirilmiştir.

Mezonefrik ve Mezonefrik-Benzeri Yumurtalık Karsinomu

Mezonefrik-benzeri adenokarsinom WHO 2020 sınıflamasına eklenen nadir yumurtalık karsinomlarından biridir.

Mezonefrik karsinom uterusta bile son derece nadirdir ve uterin karsinomların %0,1'inden azını oluşturur.

Benzer tümörler yumurtalık ve fallop tüpünde de görülebilir.

Mezonefrik-benzeri karsinomlar gerçek mezonefrik kalıntılardan gelişmez ancak kadın genital sistemindeki mezonefrik tümörlere morfolojik olarak benzer.

Yumurtalığın Wolffian kökenli tümörlerinden daha belirgin atipi ve daha yüksek mitotik aktivite göstermeleriyle ayrılırlar.

Bu tümörlerin Müllerian kökenli olup mezonefrik yönde transdiferansiasyon gösterdikleri düşünülmektedir.

Endometriozis veya başka Müllerian tip epitelyal tümörlerle birlikte bulunmaları bu görüşü desteklemektedir.

Mezonefrik-Benzeri Karsinomun Patolojik Özellikleri

Mikroskop altında tübüler, yarık benzeri ve açılı glandüler yapılar görülür.

Glandların içerisinde eozinofilik kolloid benzeri materyal bulunabilir.

Retiform, papiller ve solid paternler de görülebilir.

Hücreler küçüktür ve mitotik aktivite yüksektir.

ER ve PR genellikle negatiftir veya yalnızca çok sınırlı pozitiflik gösterir.

p53 wild-type paterndedir ve mismatch repair proteinleri korunmuştur.

TTF1 ve GATA3 ekspresyonu tipiktir.

KRAS mutasyonları olguların %80'inden fazlasında, PIK3CA mutasyonları ise yaklaşık %40'ında görülebilir.

Glandüler mimarilerine rağmen yüksek dereceli karsinom olarak kabul edilirler.

STK11 Adneksiyal Tümörü

Mezonefrik-benzeri karsinom ve Wolffian tümörlerle ayırıcı tanıya girebilen yeni tanımlanmış tümörlerden biri STK11 adneksiyal tümörüdür.

Bu tümörler çoğunlukla paratubal yerleşim gösterir.

Olguların yaklaşık %50'sinde Peutz-Jeghers sendromu vardır ve incelenen olguların tamamında STK11 değişiklikleri saptanmıştır.

Hastaların medyan yaşı yaklaşık 39'dur ve yaş aralığı 17-66 arasında değişmektedir.

Mikroskop altında çoğunlukla epiteloid hücrelerden oluşan birbirine bağlanan kordon ve trabeküller görülür.

Bu yapılar miksöid ve ödemli stromada yer alır ve tübüler, kistik, kribriform veya mikroasiner yapılara dönüşebilir.

Epitelyal belirteçler, seks kord belirteçleri, mezotelyal belirteçler, ER ve PR ekspresyonu görülebilir.

FOXL2 negatiftir. PAX8 nadiren pozitiftir. TTF1 negatiftir ve GATA3 nadiren pozitif olabilir.

Bu tümörler yüksek dereceli kabul edilir. ta hastaların yaklaşık %50'sinde metastaz ve %80'inde nüks bildirilmektedir.

Germ Hücreli Yumurtalık Tümörü Nedir?

Germ hücreli tümörler tüm yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %30'unu oluşturur.

Ancak bu oranın büyük bölümünü benign matür teratomlar, yani dermoid kistler oluşturur.

Germ hücreli tümörlerin %95'inden fazlası matür teratomdur.

Malign germ hücreli yumurtalık tümörleri ise çok daha nadirdir ve tüm yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %2-3'ünü oluşturur.

Bu grup özellikle genç kadınlarda görülmesi nedeniyle diğer yumurtalık kanseri türlerinden ayrılır.

Matür Teratom Nedir?

Matür teratomlar çocukluktan ileri yaşa kadar görülebilir ancak en sık üreme çağındaki kadınlarda saptanırlar.

Olguların yaklaşık %10'unda her iki yumurtalıkta bulunabilir.

Makroskopik olarak çoğunlukla kistik yapıdadır. Kist içerisinde sebase materyal, saç, bazen diş ve kıkırdak gibi dokular bulunabilir.

Matür teratomlar üç embriyonik germ tabakasından gelişen olgun dokular içerebilir.

Ektodermal komponentler arasında skuamöz epitel ve deri ekleri; nöroektodermal komponentler arasında matür glial doku, ependim ve serebellar doku; endodermal komponentler arasında gastrointestinal veya respiratuvar epitel; mezodermal komponentler arasında düz kas, yağ ve kıkırdak bulunabilir.

Bazen tümör baskın olarak tek bir doku tipinden meydana gelir. Bu durum monodermal teratom olarak adlandırılır.

Struma ovarii bunun önemli bir örneğidir ve büyük ölçüde veya tamamen tiroid dokusundan oluşur.

Matür teratomların postmeiyotik germ hücrelerinden geliştiği düşünülür.

Genellikle diploid ve benign lezyonlardır ve malign germ hücreli tümörlerde görülebilen izokromozom 12p değişikliğini taşımazlar.

Dermoid Kist Kansere Dönüşebilir mi?

Matür teratomların büyük çoğunluğu benigndir. Bununla birlikte tümör içerisinde bulunan olgun dokulardan biri nadiren malign dönüşüm gösterebilir.

Bu durum daha çok ileri yaş grubunda görülür.

Matür teratomların yaklaşık %1-2'sinde erişkin tip sekonder malign tümör gelişebilir.

Bu malign tümörlerin yaklaşık %80'i skuamöz hücreli karsinomdur. Yaklaşık %7'sini adenokarsinom oluşturur. Sarkomlar da gelişebilir.

Malign transformasyon saptanan hastaların ortalama yaşı yaklaşık 59'dur.

Yetmiş yaş ve üzerindeki bir kadında dermoid kist bulunduğunda sekonder malign tümör içerme ihtimalinin yaklaşık %15 düzeyine çıkabileceği belirtilmektedir.

Makroskopik incelemede dermoid kist içerisinde solid, beyaz bir alan bulunması malign transformasyon gelişen teratomatöz komponenti düşündürebilir.

Yumurtalık Karsinoidi

Yumurtalık karsinoidleri teratom grubunda değerlendirilen iyi diferansiye nöroendokrin tümörlerdir.

Gastrointestinal sistemde gelişen karsinoidlere benzer şekilde insüler, trabeküler veya müsinöz morfoloji gösterebilirler.

Çoğunlukla matür teratom, dermoid kist veya struma ovarii içerisinde gelişir.

Struma ovarii ile birlikte olduğunda strumal karsinoid adı verilir.

Genellikle postmenopozal kadınlarda görülür ve özellikle evre I hastalıkta prognoz iyidir.

Her iki yumurtalıkta tümör bulunması, başka teratomatöz komponentin bulunmaması veya yumurtalık dışında hastalık görülmesi durumunda gastrointestinal sistemden metastaz olasılığı dışlanmalıdır.

İmmatür Teratom Nedir?

İmmatür teratom daha çok genç hastalarda görülür.

Saf immatür teratomlarda izokromozom 12p bulunmaz.

Tümörde olgun erişkin dokuların yanı sıra fetal ve immatür dokular da yer alır.

En karakteristik komponent immatür nöroektodermal dokudur.

Bu dokular rozetler ve tübüler yapılar oluşturabilir.

İmmatür nöroektodermal dokunun miktarına göre tümör derecelendirilir.

Grade 1 tümörler düşük dereceli, grade 2 ve grade 3 tümörler ise yüksek dereceli olarak sınıflandırılır.

Hem tümörün evresi hem de histolojik derecesi prognostik öneme sahiptir.

Malign Germ Hücreli Yumurtalık Kanserleri

Malign germ hücreli tümörler çoğunlukla 20 yaşından genç hastalarda görülür.

Saf olarak veya birden fazla germ hücreli tümör komponentinin bir arada bulunduğu mikst tümör şeklinde ortaya çıkabilirler.

Başlıca malign germ hücreli tümörler şunlardır:

• Disgerminom
• Yolk sac tümörü
• Embriyonel karsinom
• Non-gestasyonel koryokarsinom
• Mikst malign germ hücreli tümörler

Mikst germ hücreli tümörler içerisinde immatür teratom da bulunabilir.

En sık kombinasyonlardan biri immatür teratom ile yolk sac tümörünün birlikteliğidir.

Bu nedenle immatür teratom tanısı bulunan bir hastada serum AFP düzeyi yüksekse tümörün çok kapsamlı örneklenmesi ve küçük yolk sac tümörü odaklarının araştırılması gerekir.

Malign germ hücreli tümörlerin premeiyotik germ hücrelerinden geliştiği düşünülür.

Genellikle anöploiddirler ve olguların %80'inden fazlasında izokromozom 12p bulunur.

İmmünohistokimyada SALL4 genellikle pozitiftir ve EMA negatiftir. Bu özellik germ hücreli tümörlerle epitelyal yumurtalık karsinomlarının ayırıcı tanısında yardımcı olur.

Disgerminom Nedir?

Disgerminom, primordial germ hücrelerine benzeyen tümör hücrelerinden oluşan solid bir malign germ hücreli tümördür.

Tümör hücreleri tabakalar, kordonlar ve yuvalar halinde büyür.

Aradaki stromada küçük lenfositler ve histiyositler bulunur.

Bazı olgularda dağınık sinsityotrofoblastik hücreler görülebilir.

Bu hücreler serum HCG düzeyinde hafif yükselmeye yol açabilir.

İmmünohistokimyasal olarak SALL4, OCT3, NANOG, CD117 ve D2-40 pozitiftir.

AFP, Glypican-3, CD30 ve EMA negatiftir.

Keratinin bazı olgularda fokal pozitif olabileceği unutulmamalıdır.

Yolk Sac Tümörü Nedir?

Yolk sac tümörü çoğunlukla yaşamın ikinci veya üçüncü dekatında görülür.

Bununla birlikte postmenopozal kadınlarda da ortaya çıkabilir.

İleri yaş grubundaki yolk sac tümörleri özellikle endometrioid tip epitelyal neoplazmlarla birlikte bulunabilir.

Yolk sac tümörlerinde çok sayıda mikroskobik büyüme paterni görülebilir.

Retiküler veya mikroveziküler patern, papiller yapılar, Schiller-Duval cisimcikleri, solid alanlar, festoon paterni ve glandüler yapılar bunlar arasındadır.

İntestinal, endometrioid-benzeri veya hepatoid morfoloji de görülebilir.

Tümör hücreleri büyük, veziküler çekirdekli ve belirgin nükleollüdür. Mitotik aktivite yüksektir.

SALL4, AFP ve Glypican-3 pozitiftir.

CD30, OCT3 ve CD117 negatiftir.

İntestinal patern gösteren alanlarda CDX2, hepatoid alanlarda ise hepatoid belirteçler pozitif olabilir.

Embriyonel Karsinom

Embriyonel karsinom yumurtalıkta çoğunlukla mikst germ hücreli tümörün bir komponenti olarak görülür.

Saf embriyonel karsinom oldukça nadirdir.

Mikroskop altında embriyonik kök hücrelere benzeyen primitif, atipik ve yüksek mitotik aktivite gösteren hücrelerden oluşur.

Tümör hücreleri tabakalar veya yuvalar oluşturur.

Aralarında sinsityotrofoblastik hücreler bulunabilir.

İmmünohistokimyada CD30, SALL4, OCT3 ve SOX2 pozitiftir.

Non-Gestasyonel Koryokarsinom

Non-gestasyonel koryokarsinom yumurtalıkta saf olarak son derece nadir görülür.

Çoğunlukla mikst malign germ hücreli tümörün bir komponentidir.

Serum HCG düzeyi tipik olarak yüksektir.

Tümör mononükleer sitotrofoblastlar ve multinükleer sinsityotrofoblastlardan oluşur.

Sinsityotrofoblastlarda HCG immünohistokimyasal pozitifliği bulunur.

Tümör içerisinde yaygın kanama ve nekroz alanları karakteristiktir.

Seks Kord-Stromal Yumurtalık Tümörleri Nedir?

Seks kord-stromal tümörler tüm yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %8'ini oluşturur.

Bu grup yumurtalık stromasından ve seks kord yapılarından gelişen birbirinden farklı tümörleri içerir.

Bu tümörlerin önemli bir bölümü benign olmakla birlikte malign davranış gösterebilen alt tipler de vardır.

Başlıca gruplar saf stromal tümörler, granüloza hücreli tümörler ve Sertoli-Leydig hücreli tümörlerdir.

Saf Stromal Yumurtalık Tümörleri

Saf stromal tümörler seks kord-stromal tümörlerin yaklaşık %87'sini oluşturur.

Bunların büyük çoğunluğu benigndir.

Fibrom, tekom, sklerozan stromal tümör, signet-ring stromal tümör ve mikrokistik stromal tümör bu grupta yer alır.

Yumurtalık Fibrosarkomu

Fibrosarkom yumurtalığın malign stromal tümörüdür ve son derece nadirdir.

Çoğunlukla ileri yaş grubunda ortaya çıkar.

Tanı yaşı yaklaşık 42-73 arasında değişir ve ortalama yaş yaklaşık 58'dir.

Tümör genellikle büyük, tek taraflı ve solid yapıdadır.

Kanama ve nekroz alanları görülebilir.

Mikroskop altında orta veya ileri derecede atipi gösteren iğsi hücreler vardır.

On büyük büyütme alanında dörtten fazla mitoz bulunabilir.

Nükleer atipi göstermeyen ancak on büyük büyütme alanında dörtten fazla mitoz bulunan hücresel fibromlar “mitotik olarak aktif hücresel fibrom” olarak tanımlanır.

Bu tümörler lokal nüks gösterebilir ancak metastatik hastalık beklenmez.

Gerçek fibrosarkom ise agresif bir neoplazmdır. Nüks ve metastaz gelişebilir ve ta mortalite oranı yaklaşık %66 olarak bildirilmiştir.

Steroid Hücreli Yumurtalık Tümörleri

Steroid hücreli tümörler eozinofilik sitoplazmalı, santral yerleşimli çekirdekleri bulunan hücrelerden oluşur.

İnhibin ve kalretinin pozitiftir ancak FOXL2 immünreaktivitesi bulunmaz.

Yumurtalık hilusunda bulunan, damar duvarlarında fibrinoid materyal ve/veya sitoplazmada Reinke kristalleri gösteren tümörlere Leydig hücreli tümör adı verilir.

Leydig hücreli tümörler genellikle postmenopozal kadınlarda görülür ve ortalama yaş yaklaşık 58'dir.

Hastaların çoğunda androjen fazlalığına bağlı bulgular bulunur.

Bu tümörler genellikle benigndir.

Steroid Hücreli Tümör NOS

Hilusta yerleşmeyen ve Reinke kristali veya damar duvarında fibrinoid materyal göstermeyen steroid hücreli tümörler “steroid hücreli tümör, NOS” olarak adlandırılır.

Bu tümörler Leydig hücreli tümörlere göre daha büyük olabilir.

Daha genç yaş grubunda görülürler ve ortalama tanı yaşı yaklaşık 48'dir.

Androjen fazlalığı bulguları veya Cushing sendromu ortaya çıkabilir.

Steroid hücreli tümör NOS olgularının yaklaşık üçte biri malign davranış gösterebilir.

Malign davranış açısından risk oluşturan özellikler arasında tümör çapının 7 cm'den büyük olması, on büyük büyütme alanında ikiden fazla mitoz, nekroz ve belirgin nükleer atipi bulunması yer alır.

Granüloza Hücreli Yumurtalık Tümörü Nedir?

Granüloza hücreli tümörler seks kord-stromal tümörlerin yaklaşık %12'sini oluşturur.

İki temel alt tipi vardır:

• Erişkin tip granüloza hücreli tümör
• Juvenil granüloza hücreli tümör

Granüloza hücreli tümörlerin yaklaşık %95'i erişkin tip, %5'i juvenil tiptir.

Erişkin Tip Granüloza Hücreli Tümör

Erişkin tip granüloza hücreli tümör çoğunlukla postmenopozal kadınlarda görülür.

Tipik tanı yaşı yaklaşık 50-55'tir.

Tüm yumurtalık neoplazmlarının yaklaşık %1-2'sini oluşturur.

Granüloza hücreli tümörler hormon salgılayabilir. Hastaların önemli bölümünde östrojen fazlalığına bağlı klinik bulgular ortaya çıkabilir.

Postmenopozal kanama bunlardan biridir.

Hastaların yaklaşık %50'sinde endometrial hiperplazi, yaklaşık %10'unda ise düşük dereceli endometrioid tip endometrium adenokarsinomu görülebilir.

Tümörlerin ortalama çapı yaklaşık 12 cm'dir.

Solid ve kistik alanlar içerebilir.

Olguların yaklaşık %90'ında tek taraflıdır.

Nadiren tamamen kistik yapıda olabilir.

Kesit yüzeyi beyaz veya sarı renkte olabilir.

Granüloza Hücreli Tümörün Mikroskobik Görünümü

Tümör küçük hücrelerden oluşur.

Sitoplazma miktarı azdır.

Çekirdekler oval veya açılı olabilir ve karakteristik uzunlamasına nükleer oluk gösterebilir.

Bu görünüm sıklıkla “kahve çekirdeği” görünümü olarak tanımlanır.

Nükleer pleomorfizm nadirdir ve mitotik aktivite genellikle düşüktür.

Tümör hücreleri insüler, trabeküler ve tübüler büyüme paternleri oluşturabilir.

En karakteristik yapılardan biri mikrofoliküler patern ve Call-Exner cisimcikleridir.

Granüloza Hücreli Tümörde İmmünohistokimya

Sitokeratin boyanması perinükleer patern gösterebilir.

EMA negatiftir.

İnhibin, kalretinin ve FOXL2 gibi seks kord belirteçleri genellikle pozitiftir.

Hormon reseptörlerinden progesteron reseptörü östrojen reseptörüne göre daha güçlü ekspresyon gösterebilir.

FOXL2 Mutasyonu Nedir?

Erişkin tip granüloza hücreli tümörün en karakteristik moleküler özelliklerinden biri FOXL2 genindeki somatik missense mutasyondur.

Kodon 134'ü etkileyen bu mutasyon erişkin granüloza hücreli tümörlerin yaklaşık %95'inde bildirilmiştir.

İlk çalışmalarda az sayıda tekom veya juvenil granüloza hücreli tümörde de FOXL2 mutasyonu bildirildiği halde daha sonraki çalışmalar bu değişikliğin erişkin tip granüloza hücreli tümöre oldukça özgül olduğunu göstermiştir.

Morfolojik olarak granüloza hücreli tümör ile tekom arasında kesin ayrım yapılamayan bazı seks kord-stromal tümörlerde FOXL2 mutasyonunun gösterilmesi erişkin granüloza hücreli tümör tanısını güçlü biçimde destekler.

Granüloza Hücreli Tümör Tekrarlar mı?

Erişkin granüloza hücreli tümörlerin çoğu tanı sırasında evre I hastalık olarak saptanır.

Ancak bu tümörlerin önemli özelliklerinden biri çok uzun yıllar sonra bile nüks edebilmeleridir.

ta erişkin tip granüloza hücreli tümörlerde nüks oranı yaklaşık %10-50 arasında bildirilmiştir.

Nüksler pelvis içerisinde lokal olarak gelişebileceği gibi karaciğer, dalak veya akciğer gibi uzak organlarda da ortaya çıkabilir.

Nüks tanıdan 5 yıl, 10 yıl hatta 20 yıldan daha uzun süre sonra bile görülebilir.

Bu uzun süreli nüks potansiyeli, granüloza hücreli tümörlerin diğer birçok yumurtalık tümöründen ayrılan önemli biyolojik özelliklerinden biridir.

Granüloza Hücreli Tümörde Prognoz

Erişkin granüloza hücreli tümörde en önemli prognostik faktör hastalığın evresidir.

ta 10 yıllık sağkalım evre I hastalarda yaklaşık %86, evre II-IV hastalarda ise yaklaşık %49 olarak bildirilmiştir.

Evre I hastalarda nüksü etkileyen en önemli faktörlerden biri tümör rüptürüdür.

Evre IA hastalıkta genel sağkalım yaklaşık %86-100 arasında bildirilirken evre IC hastalıkta yaklaşık %60 düzeyinde bildirilmiştir.

Mitotik aktivite, nükleer atipi, 40 yaş üzerinde olma ve tümör çapının 6 cm'den büyük olması olumsuz özellikler olarak bildirilmiş olsa da bunların bağımsız prognostik etkisi tüm çalışmalarda gösterilememiştir.

TP53 mutasyonu bulunan erişkin granüloza hücreli tümörlerde yüksek dereceli dönüşüm ve daha olumsuz klinik sonuç görülebilir.

Juvenil Granüloza Hücreli Tümör

Juvenil granüloza hücreli tümörler granüloza hücreli tümörlerin yaklaşık %5'ini oluşturur ve daha genç yaş grubunda görülür.

Mikroskop altında erişkin tipe göre daha atipik ve daha yüksek mitotik aktivite gösteren hücreler vardır.

Hücreler tabakalar ve nodüller halinde büyüyebilir.

Makrofoliküler yapılar ve bu folliküllerin içerisinde bazofilik sekresyon görülebilir.

Juvenil granüloza hücreli tümörlerin SCCOHT ile ayırıcı tanısı önemlidir çünkü iki tümör benzer yaş grubunda görülebilir ve bazı morfolojik özellikleri benzer olabilir.

Juvenil granüloza hücreli tümörün immünohistokimyasal profili erişkin tipe benzer.

SCCOHT'de ise BRG1 ekspresyon kaybı ayırıcı tanıda yardımcıdır.

Juvenil granüloza hücreli tümörlerde AKT1 aktive edici değişiklikleri yaklaşık %60 ve GNAS değişiklikleri yaklaşık %30 oranında bildirilmiştir.

DICER1 mutasyonu yaklaşık %6 oranında görülebilir.

Nadir hastalarda Maffucci veya Ollier sendromu bulunabilir.

Bu nedenle juvenil granüloza hücreli tümörlerin bazı olgularda DICER1 sendromunun bir parçası olabileceği düşünülmektedir.

En önemli prognostik parametre evredir.

Hastaların yaklaşık %80'i evre IA'da tanı alır.

Yaklaşık %5'inde agresif klinik davranış görülebilir.

Nüksler genellikle tanıdan sonraki ilk üç yıl içerisinde ortaya çıkar ve çoğunlukla evre IA'nın üzerindeki hastalarda görülür.

Sertoli-Leydig Hücreli Yumurtalık Tümörü Nedir?

Sertoli-Leydig hücreli tümörler seks kord-stromal tümörlerin %0,5'inden azını oluşturur.

Genellikle genç kadınlarda ortaya çıkar ve ortalama tanı yaşı yaklaşık 25'tir.

Hastaların yaklaşık %40-60'ında androjen fazlalığına bağlı klinik bulgular olabilir.

Tümör çoğunlukla tek taraflıdır ve solid-kistik yapıdadır.

Mikroskop altında ödemli stroma içerisinde multinodüler büyüme paterni görülür.

Tümörde iki temel hücre tipi bulunur: Sertoli hücreleri ve Leydig hücreleri.

İyi Diferansiye Sertoli-Leydig Hücreli Tümör

İyi diferansiye tümörlerde düzgün şekilde oluşmuş Sertoli tübülleri vardır ve bu tübüllerin arasında Leydig hücreleri yer alır.

Bu tümörlerde DICER1 mutasyonu görülmez.

Genellikle evre I olarak saptanırlar ve prognozları oldukça iyidir.

Orta ve Kötü Diferansiye Sertoli-Leydig Hücreli Tümör

Orta ve kötü diferansiye tümörlerde az sayıda içi boş veya solid Sertoli tübülü görülebilir.

Bazı bölgelerde diffüz ve sarkomatoid büyüme paterni vardır.

Tümör hücrelerinde mitotik aktivite yüksektir.

Leydig hücreleri daha az sayıdadır ve çoğunlukla Sertoli hücre nodüllerinin periferinde bulunur.

Retiform patern görülebilir.

Ayrıca müsinöz glandlar, kıkırdak veya fetal tip iskelet kası gibi heterolog komponentler bulunabilir.

DICER1 ve Sertoli-Leydig Hücreli Tümör

Orta ve kötü diferansiye Sertoli-Leydig hücreli tümörlerin yaklaşık yarısında somatik ve/veya germline DICER1 mutasyonu bulunur.

Hastaların yaklaşık %80'i tanı sırasında evre I'dir.

Bununla birlikte yaklaşık %12-33 oranında olumsuz klinik sonuç ve peritoneal nüks bildirilmiştir.

Evre IA'nın üzerinde hastalık, düşük diferansiasyon derecesi, retiform patern, heterolog komponentler ve DICER1 mutasyonu klinik sonucu etkileyebilen özellikler arasındadır.

Orta ve kötü diferansiye Sertoli-Leydig hücreli tümörler ailesel DICER1 sendromunun bir parçası olabilir.

Özellikle genç bir hastada Sertoli-Leydig hücreli tümör ile tiroid lezyonunun birlikte bulunması genetik değerlendirme açısından DICER1 sendromunu gündeme getirmelidir.

Yumurtalıkta Görülen Her Kanser Primer Yumurtalık Kanseri midir?

Hayır. Yumurtalıkta saptanan malign tümörlerin yaklaşık %5-14'ü başka bir organdan metastaz yapan kanserlerdir.

Bu nokta özellikle müsinöz tümörlerde önemlidir çünkü gastrointestinal ve pankreatobiliyer sistemden gelişen adenokarsinomlar yumurtalığa metastaz yaparak primer müsinöz yumurtalık kanserini taklit edebilir.

Benzer şekilde yumurtalıkta görülen karsinoid tümörlerde de bilateralite, başka teratomatöz komponent bulunmaması veya yumurtalık dışı hastalık olması durumunda gastrointestinal kökenli metastaz düşünülmelidir.

Bu nedenle yumurtalık kanseri patolojisinde tümörün morfolojisi, immünohistokimyasal profili, makroskopik özellikleri ve klinik bulgular birlikte değerlendirilir.

Yumurtalık Kanseri Patoloji Raporunda Hangi Bilgiler Önemlidir?

Yumurtalık kanserinde patolojik incelemenin temel amacı tümörün doğru biçimde sınıflandırılmasıdır.

Bu incelemede öncelikle tümörün epitelyal, germ hücreli veya seks kord-stromal kökenli olup olmadığı değerlendirilir.

Epitelyal tümörlerde benign, borderline veya malign ayrımı yapılır.

Malign bir epitelyal tümör saptandığında seröz, endometrioid, müsinöz, berrak hücreli veya başka bir histolojik alt tipe ait olup olmadığı belirlenir.

Bazı tümörlerde histolojik alt tip kadar tümörün alt paterni de önemlidir. Müsinöz yumurtalık karsinomunda expansile veya infiltratif invazyon paterni bunun iyi bir örneğidir.

Gerektiğinde immünohistokimya ve moleküler testler morfolojik tanıyı desteklemek için kullanılır.

Yumurtalık Kanserinde İmmünohistokimya Neden Yapılır?

Yumurtalık tümörleri çok geniş bir morfolojik spektruma sahiptir ve bazı tümörler mikroskop altında birbirine benzeyebilir.

İmmünohistokimya tümör hücrelerinin belirli proteinleri ifade edip etmediğini göstererek ayırıcı tanıya yardımcı olur.

Örneğin yüksek dereceli seröz karsinomda CK7, PAX8 ve WT1 pozitifliği ile anormal p53 paterni beklenirken, düşük dereceli seröz karsinomda p53 wild-type patern gösterir.

Endometrioid karsinomda CK7, PAX8, ER ve PR pozitif; WT1 ve CK20 genellikle negatiftir.

Berrak hücreli karsinomda CK7 ve PAX8 pozitif olabilirken WT1, ER ve PR genellikle negatiftir. Napsin A ve HNF1-beta gibi belirteçler tanıda yardımcı olabilir.

Granüloza hücreli tümörlerde inhibin, kalretinin ve FOXL2; germ hücreli tümörlerde SALL4 gibi belirteçler önem taşır.

SCCOHT'de BRG1 ekspresyon kaybı önemli bir tanısal ipucudur.

Yumurtalık Kanserinde Moleküler Patoloji Neden Önemlidir?

Yumurtalık kanserlerinin farklı moleküler profillere sahip olması, bu hastalıkların birbirinden biyolojik olarak ayrı tümörler olduğunu göstermektedir.

Yüksek dereceli seröz karsinomda TP53 mutasyonu %96'nın üzerindedir ve yaklaşık %50 oranında homolog rekombinasyon bozukluğu bulunur.

Düşük dereceli seröz karsinomlarda KRAS, BRAF ve ERBB2 değişiklikleri ön plandadır.

Endometrioid karsinomlarda CTNNB1, PTEN, PIK3CA ve ARID1A değişiklikleri bulunabilir.

Berrak hücreli karsinomlarda ARID1A ve PIK3CA sık görülür.

Müsinöz karsinomlarda KRAS mutasyonu ve HER2 amplifikasyonu görülebilir.

Erişkin granüloza hücreli tümörlerin büyük çoğunluğunda FOXL2 mutasyonu bulunur.

Orta ve kötü diferansiye Sertoli-Leydig hücreli tümörlerin yaklaşık yarısında DICER1 mutasyonu vardır.

SCCOHT ise %90'ın üzerinde SMARCA4 mutasyonu ile karakterizedir.

Yumurtalık Kanseri Tek Bir Hastalık mıdır?

Hayır. Yumurtalık kanseri aynı anatomik organda ortaya çıkan ancak biyolojik özellikleri birbirinden oldukça farklı çok sayıda hastalığın ortak adıdır.

Yüksek dereceli seröz karsinomun moleküler yapısı düşük dereceli seröz karsinomdan farklıdır.

Endometrioid ve berrak hücreli karsinomların bir kısmı endometriozis ile ilişkiliyken, yüksek dereceli seröz karsinomların önemli bir bölümünün fallop tüpündeki STIC lezyonlarından geliştiği düşünülmektedir.

Primer müsinöz yumurtalık kanseri oldukça nadirdir ve yumurtalığa gastrointestinal sistemden metastaz yapan tümörlerden ayırt edilmesi gerekir.

Granüloza hücreli tümörler hormon salgılayabilir ve çok uzun yıllar sonra nüks edebilir.

Malign germ hücreli tümörler ise çoğunlukla genç hastalarda görülür.

Bu nedenle “yumurtalık kanseri nedir?” sorusunun doğru yanıtı, yumurtalık kanserinin tek bir tümörden değil, birbirinden farklı histolojik ve moleküler hastalıklardan oluştuğunu vurgulamalıdır.

Yumurtalık Kanserinin En Sık Görülen Türü Hangisidir?

Malign yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %85-90'ı epitelyal kökenlidir.

Epitelyal yumurtalık kanserleri içerisinde seröz karsinomlar en sık grubu oluşturur.

Seröz karsinomlar primer yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %75-80'ini oluşturur.

Bunların büyük çoğunluğu yüksek dereceli seröz karsinomdur.

Yüksek dereceli seröz karsinom tüm yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %70'ini oluşturduğu için yumurtalık kanserinin en sık görülen histolojik alt tipidir.

Yumurtalık Kanseri ile Fallop Tüpü Kanseri Arasında Nasıl Bir İlişki Vardır?

Modern yumurtalık kanseri patolojisinin en önemli gelişmelerinden biri yüksek dereceli seröz karsinomların kökenine ilişkin görüşün değişmesidir.

Geçmişte bu tümörlerin yumurtalık yüzey epitelinden geliştiği düşünülürken, BRCA mutasyonu taşıyan hastaların koruyucu cerrahi materyallerinin ayrıntılı incelenmesiyle fallop tüpünün fimbrial ucunda STIC lezyonları saptanmıştır.

STIC ve invaziv seröz karsinomların aynı TP53 mutasyonunu taşıyabilmesi bu lezyonların biyolojik olarak ilişkili olduğunu göstermiştir.

Bu nedenle günümüzde yumurtalık ve peritoneal yüksek dereceli seröz karsinomların önemli bir bölümünün fallop tüpü lı olabileceği kabul edilmektedir.

Yumurtalık Kanserinde Endometriozis Neden Önemlidir?

Endometriozis özellikle endometrioid ve berrak hücreli yumurtalık karsinomlarıyla ilişkilidir.

Endometrioid karsinomların yaklaşık %23-42'sinde, berrak hücreli karsinomların ise yaklaşık %21-54'ünde endometriozis bulunabilir.

Üstelik yalnızca histolojik birliktelik değil, bazı moleküler değişikliklerin hem kanser dokusunda hem de komşu endometriotik kistlerde gösterilmiş olması da bu ilişkinin biyolojik önemini desteklemektedir.

Endometrioid karsinomlarda PTEN ve ARID1A, berrak hücreli karsinomlarda ise özellikle ARID1A ve PIK3CA değişiklikleri bu açıdan dikkat çekmektedir.

Yumurtalık Kanseri Patoloji Sonucu Neden Hastadan Hastaya Farklıdır?

Yumurtalık kanseri patoloji sonucu yalnızca “malign” veya “benign” şeklinde iki kelimeden ibaret değildir.

Aynı yumurtalıkta birbirinden farklı hücre kökenlerine sahip tümörler gelişebilir.

Bir hastada yüksek dereceli seröz karsinom saptanırken başka bir hastada düşük dereceli seröz, endometrioid, berrak hücreli veya müsinöz karsinom saptanabilir.

Genç hastalarda malign germ hücreli tümörler, farklı yaş gruplarında granüloza hücreli veya Sertoli-Leydig hücreli tümörler görülebilir.

Bu tümörlerin moleküler yapıları da farklı olduğu için patoloji raporlarında kullanılan tanımlar hastadan hastaya değişir.

Yumurtalık Kanseri Patolojisinde Doğru Örnekleme Neden Önemlidir?

Yumurtalık tümörleri özellikle büyük boyutlara ulaşabilen ve aynı kitle içerisinde farklı alanlar gösterebilen tümörlerdir.

Bu nedenle cerrahi materyalin yeterli sayıda bölgeden örneklenmesi önem taşır.

Bu durum özellikle müsinöz tümörlerde belirgindir.

Aynı müsinöz yumurtalık tümörü içerisinde benign kistadenom, borderline tümör ve invaziv karsinom alanları birlikte bulunabilir.

Sınırlı örnekleme yalnızca benign veya borderline alanların değerlendirilmesine ve küçük invaziv alanların gözden kaçmasına neden olabilir.

ta müsinöz yumurtalık tümörlerinde her 1 cm tümör için yaklaşık iki doku bloğu örneklenmesi gerektiği belirtilmektedir.

Borderline tümör içerisinde mikroinvaziv karsinom saptandığında da daha büyük bir invaziv alan bulunmadığından emin olmak için geniş örnekleme yapılması önemlidir.

Yumurtalık Kanseri Hakkında Özet

Yumurtalık kanseri nedir? Yumurtalık kanseri, yumurtalıkta gelişen tek bir tümör tipinin değil, farklı hücrelerden köken alan birçok malign hastalığın ortak adıdır.

Yumurtalık tümörlerinin tamamı değerlendirildiğinde epitelyal, germ hücreli ve seks kord-stromal tümörler başlıca üç grubu oluşturur. Ancak malign yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %85-90'ı epitelyal karsinomlardır.

Epitelyal yumurtalık kanserleri içerisinde en sık görülen alt tip yüksek dereceli seröz karsinomdur ve tüm yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %70'ini oluşturur.

Yüksek dereceli seröz karsinomlarda TP53 mutasyonu neredeyse evrenseldir ve yaklaşık yarısında homolog rekombinasyon bozukluğu bulunur. Bu tümörlerin önemli bir bölümünün fallop tüpünün fimbrial ucundaki STIC lezyonlarından geliştiği düşünülmektedir.

Düşük dereceli seröz karsinom daha genç yaşlarda görülür, seröz borderline tümörlerle ilişkilidir ve KRAS, BRAF veya ERBB2 gibi farklı moleküler değişiklikler gösterebilir.

Endometrioid yumurtalık kanseri yaklaşık %10 oranında görülür ve endometriozis, Lynch sendromu ve MMR bozukluklarıyla ilişkili olabilir.

Primer müsinöz yumurtalık kanseri nadirdir ve tüm yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %2-3'ünü oluşturur. Müsinöz karsinomların expansile ve infiltratif tipleri farklı klinik davranış gösterir. Ayrıca yumurtalıkta müsinöz adenokarsinom görüldüğünde gastrointestinal veya pankreatobiliyer sistemden metastaz olasılığı değerlendirilmelidir.

Berrak hücreli karsinom da endometriozisle ilişkili olabilen ayrı bir biyolojik tümördür. ARID1A ve PIK3CA değişiklikleri sık görülür.

Daha nadir epitelyal maligniteler arasında malign Brenner tümörü, undiferansiye ve dediferansiye karsinomlar, karsinosarkom ve mezonefrik-benzeri karsinom bulunur.

Germ hücreli tümörlerin büyük çoğunluğu benign matür teratomlardır. Malign germ hücreli tümörler daha nadirdir ve çoğunlukla genç hastalarda görülür. Disgerminom, yolk sac tümörü, embriyonel karsinom ve non-gestasyonel koryokarsinom bu grubun başlıca örnekleridir.

Seks kord-stromal tümörler ise tüm yumurtalık tümörlerinin yaklaşık %8'ini oluşturur. Granüloza hücreli tümörler ve Sertoli-Leydig hücreli tümörler bu grubun önemli malign veya malign potansiyelli üyeleridir.

Erişkin granüloza hücreli tümörde FOXL2 mutasyonu karakteristiktir ve bu tümörler tanıdan 5, 10 hatta 20 yıldan uzun süre sonra bile nüks edebilir.

Sertoli-Leydig hücreli tümörlerde ise özellikle orta ve kötü diferansiye tiplerde DICER1 mutasyonları görülebilir.

Sonuç olarak yumurtalık kanseri patolojisi oldukça geniş ve heterojen bir alandır. Doğru tanı yalnızca mikroskobik görünümle değil, gerektiğinde immünohistokimyasal ve moleküler incelemelerle desteklenir.

Bir yumurtalık kanseri tanısı konulduğunda tümörün histolojik tipinin doğru şekilde belirlenmesi hastalığın biyolojik özelliklerini anlamanın temelidir. Çünkü yüksek dereceli seröz karsinom, düşük dereceli seröz karsinom, endometrioid karsinom, müsinöz karsinom, berrak hücreli karsinom, germ hücreli tümörler ve seks kord-stromal tümörler aynı organda gelişmelerine rağmen birbirinden farklı hastalıklardır.

Bu nedenle “yumurtalık kanseri nedir?” sorusunun en doğru yanıtı şudur: Yumurtalık kanseri, farklı histolojik ve moleküler özelliklere sahip çok sayıda malign tümörü kapsayan heterojen bir hastalık grubudur ve bu tümörlerin doğru şekilde sınıflandırılması için ayrıntılı patolojik inceleme gerekir.

```